Utilisation de l'ézétimibe tôt après un infarctus aigu du myocarde, "EzAMI Trial" (EzAMI)

Introduction:

Après un événement majeur de « maladie cardiovasculaire athéroscléreuse », comme un accident vasculaire cérébral ou un IAM « infarctus aigu du myocarde », les lignes directrices cliniques sur les meilleures pratiques recommandent fortement l'initiation rapide d'un traitement par statines à haute intensité pour la prévention secondaire des événements récurrents.1-4 En raison de ses effets de stabilisation de la plaque, de ses effets anti-inflammatoires pléotropes, en plus de ses effets de réduction du LDL-C « lipoprotéines de basse densité-cholestérol », les statines ont reçu les niveaux de recommandations les plus élevés dans ces contextes.5,6 Grâce à l'étude de 170 000 cas issus de 26 essais, nous avons appris de la collaboration CTT (Cholesterol Treatment Trialist) que l'ampleur de la réduction du LDL-C se traduit par une réduction proportionnelle des événements indésirables.7 Il a été constaté que chaque réduction de 1 mmol/L (38,8 mg/dl) du LDL-C est accompagnée d'une réduction de 22 % des événements vasculaires majeurs (IAM-mort-AVC-toute revascularisation) ; 23 % dans les événements coronariens indésirables majeurs ; 20 % dans les décès par maladie coronarienne ; 17 % du nombre total d'AVC et de 10 % du nombre total de décès.7 Par conséquent, dans la prévention secondaire de l'ASCVD, les directives recommandent clairement une réduction agressive du LDL-C d'au moins 50 % des valeurs de base et à des niveaux <70 mg/dl ou < 55 mg/dl pour les directives ACC ou ESC respectivement.1,2 Néanmoins, les deux lignes directrices ordonnaient d'initier une monothérapie aux statines après l'événement index et d'ajouter d'autres agents (principalement ; ézétimibe ou PCSK9i) s'il s'avérait que les objectifs n'avaient pas été atteints lors des suivis.1,2 Selon les directives de l'ESC et de l'ACC1,2, les statines à haute intensité en monothérapie devraient réduire les taux de LDL-C d'environ 50 %, tandis que selon les directives du NICE4 de 40 %. Cependant, la plupart des rapports d'expériences réelles ne révèlent souvent pas plus de 35 % à 40 % de réduction.8,9 Ainsi, les échecs à atteindre les niveaux cibles de LDL-C sont assez fréquents et sont évidemment plus fréquents avec des niveaux de base de LDL-C plus élevés. Dans les données publiées par le registre PINNACLE impliquant 1,9 million de patients atteints d'ASCVD, seuls 31,9 % de ceux sous monothérapie aux statines pouvaient atteindre un LDL-C <70 mg/dl.10 Des résultats similaires ont été rapportés dans les registres NHANES, EUROASPIRE et GOULD.8,11,12 Il existe un grand nombre de preuves que la première période après un événement ASCVD est la période la plus vulnérable aux événements récurrents.7,13,14 Les avantages mentionnés précédemment dans le CTT ont été observés sur 5 ans de suivi, mais l'ampleur de la réduction du risque au cours des 12 premiers mois était égale à la réduction cumulée au cours des 4 années suivantes.7 Dans une sous-analyse de l'essai FOURIER, l'intensification de la réduction du LDL-C en associant Evolocumab à des statines maximales tolérées a entraîné une plus grande réduction du risque chez les personnes ayant subi un IM récent (≤ 12 mois) par rapport à celles ayant subi un IM éloigné (> 12 mois) ; avec une RRR pour décès CV, IM ou AVC de 25 % contre 15 %).15 Il est plausible que le bénéfice absolu des mesures préventives intensifiées soit maximisé lorsque le risque absolu est supérieur. On peut soutenir que l'initiation de thérapies combinées de réduction du LDL-C rapidement après un IAM serait plus appropriée que de mettre en danger plus des deux tiers des patients qui n'atteindraient pas les objectifs de LDL-C pendant une période aussi vulnérable en attendant d'établir l'indication dans le suivi. visites en hausse. Ceci est particulièrement préoccupant chez les patients dont le LDL-C initial est élevé et qui ne devraient pas atteindre leurs objectifs avec les statines seules.1,2 L'étude EVOPACS, "Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes" a testé l'atorvastatine 40 mg seule par rapport à l'association atorvastatine 40 mg plus PCSK9 Evolocumab 420 mg commencé pendant l'hospitalisation initiale et répété après 4 semaines.9 A 8 semaines d'intervalle, le LDL-C a été réduit de 35,4% dans le groupe atorvastatine contre 77,1% dans le groupe Evolocumab + atorvastatine (de 3,42±0,94 mmol/L à 2,06±0,63 et de 3,61±1,00 mmol/L à 0,79±0,46 respectivement). Il convient de mentionner qu'au bout de 8 semaines de suivi, l'atteinte de LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) n'est survenue que chez 37,6 % dans la monothérapie par statine contre 95,7 % dans le bras combiné.9 Malgré la puissance élevée des inhibiteurs de PCSK9 dans la réduction du LDL-C, l'ACC les décrit comme trop chers et non rentables dans les prix actuels.2 L'ézétimibe est un agent très abordable qui inhibe l'absorption exogène du cholestérol en agissant sur la protéine Nieman-pick C1 like1. C'est un médicament sûr et bien toléré qui ne nécessite aucune réduction de dose ou ajustement en cas de dysfonctionnement rénal ou hépatique modéré. En raison de son action à différents points charnières, l'ézétimibe agit de manière additive aux statines et entraîne une réduction supplémentaire de 20 % des taux sériques de LDL-C.16,17 Les directives actuelles de l'ACC 2018 pour la gestion du cholestérol ont donné un niveau de preuve (B) de classe (I) selon lequel les patients atteints d'ASCVD jugés à très haut risque et sont considérés pour les inhibiteurs de PCSK9, devraient recevoir des statines et de l'ézétimibe au maximum toléré.2 Dans IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", l'ajout d'ézétimibe à la simvastatine 40 mg a réduit l'ECM de 6,4 % par rapport à la simvastatine 40 mg seule chez les patients atteints de SCA et de LDL-C > 125 mg/dl.17 Bien que de tels résultats plaident en faveur de l'association de l'ézétimibe aux statines après un SCA, la simvastatine à la dose de 40 mg est une statine d'intensité modérée et une titration jusqu'à 80 mg est fortement déconseillée.1,2 De plus, la simvastatine se caractérise par de multiples interactions médicamenteuses, un problème qui augmente les risques d'effets secondaires, d'intolérance et donc d'arrêt du traitement par rapport à l'atorvastatine et à la rusovastatine actuellement plus souvent utilisées.2,16 Étant sûre et abordable, la combinaison initiale de statine à haute intensité plus ézétimibe pour les patients IAM pourrait être plus efficace pour atteindre les cibles de LDL-C et réduire les événements indésirables par rapport à la pratique actuelle consistant à amorcer une monothérapie par statine et à reporter l'intensification de semaines à mois jusqu'au moment de suivi.

Objectif du travail Évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'initiation d'un traitement combiné par ézétimibe et statine par rapport à une monothérapie par statine tôt après un IAM.

Considérations éthiques L'étude sera lancée après approbation du comité d'éthique. Des consentements éclairés seront obtenus des participants éligibles avant l'inscription à l'étude. Les patients seront pleinement informés des avantages et des effets indésirables potentiels de leur participation. Ils recevront un raccourci d'accès (via le contact direct de l'équipe d'étude) en cas de problème ou de réclamation. Les effets secondaires possibles de l'un des médicaments utilisés seront discutés en profondeur avec les patients pour une identification précoce et un signalement rapide à l'équipe de recherche. Les patients seront informés du calendrier des visites de suivi et du bilan de laboratoire dicté par l'étude. L'identité et les données des patients sont totalement confidentielles et ne seront divulguées qu'aux médecins traitants. Toutes les données cliniques, de laboratoire et les données des tests génétiques seront traitées en toute confidentialité. Les données d'analyse et les résultats de laboratoire seront anonymisés avant d'être remis à l'équipe statistique, et ainsi les résultats de l'étude seront dépourvus de toute donnée personnelle.

Méthodologie I. Conception de l'étude Une étude prospective randomisée contrôlée. II. Cadre et lieu de l'étude L'étude sera menée et entièrement soutenue par le Centre cardiaque d'Assouan, Fondation Magdi Yacoub.

Les chercheurs n'ont aucun lien avec l'industrie, n'ont pas (et ne recevront pas) de fonds ou de soutien d'aucun sponsor.

III. Population de l'étude Patients présentant un infarctus aigu du myocarde (les STEMI et NSTEMI sont inclus). Le diagnostic dépendra de la présentation clinique, de l'ECG à douze dérivations, des biomarqueurs cardiaques et de l'échocardiographie lorsque le diagnostic est douteux, comme le recommande la 4e définition universelle de l'infarctus du myocarde.18 IV. Critères d'éligibilité Patients présentant un IAM qui sont susceptibles de ne pas atteindre les cibles de LDL-C avec une monothérapie aux statines.

1. Critères d'inclusion

• Âge supérieur à 18 ans. Les deux sexes sont éligibles.
• Infarctus aigu du myocarde (STEMI ou NSTEMI) dans les 48 heures suivant le début des symptômes.

• LDL-C de base supérieur à 125 mg/dl pour ceux qui ne suivaient pas de traitement hypolipidémiant constant ; ou au-dessus de 100 mg/dl pour ceux qui étaient conformes (≥ 90 jours) à un traitement par statine d'intensité modérée.

  2. Critères d'exclusion

• Refus de participer à l'étude.
• Intolérance avérée aux statines lors d'une utilisation antérieure.
• Avoir des conditions (ou prendre des médicaments) qui ne permettraient pas l'utilisation concomitante de statines sûres. [comme les patients recevant Cyclosporine - Gemfibrozil -Pazopanib - Tipranavir - Itraconazole - Kétoconazole]
• Ceux qui sont déjà conformes aux statines à haute intensité.
• Ceux qui prennent déjà des statines plus un agent non statinique (ézétimibe-PCSK9i-BAS).
• Dyslipidémie familiale connue ou ayant TG> 500 mg / dl ou LDL-C> 190 mg / dl qui sont fortement évocateurs de causes familiales ou secondaires.

• Enceinte ou envisageant une grossesse dans les 12 mois suivants. [pertinent pour les femmes en période de procréation] V. Procédures d'étude

  1. Randomisation Dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes, une séquence générée par ordinateur sera utilisée pour la randomisation en mode 1: 1 pour répartir les patients éligibles dans l'un ou l'autre ; statine en monothérapie (recevra atorvastatine 80 mg) ou association statines-ézétimibe (recevra atorvastatine 80 mg + ézétimibe 10 mg).
  2. Protocole d'étude Un profil lipidique de base sera vérifié dans les 48 heures suivant le début de l'IAM. Un bilan lipidique à jeun sera demandé si les triglycérides étaient > 400 mg/dl dans les résultats non à jeun. Les patients éligibles seront recrutés après avoir expliqué le protocole de l'étude et obtenu un consentement éclairé écrit. Un échantillon de sang veineux pour analyse génétique sera fourni pour effectuer un séquençage de pointe de nouvelle génération afin de rechercher les allèles génétiques des types de cassettes de liaison ATP (ABC) A1, G5, G8 et CYP450 et de corréler les variantes d'isoformes avec la réactivité et l'efficacité des statines pour atteindre le LDL- cibles C. Le séquençage génétique sera effectué à l'aide de séquenceurs à haut débit.

La prise en charge de l'IAM se fera selon les recommandations des lignes directrices les plus récentes incluant à la fois les aspects interventionnels et médicaux. Le bras de monothérapie par statine recevra 80 mg d'atorvastatine une fois par jour comme traitement hypolipidémiant, par rapport au bras de thérapie combinée qui recevra 80 mg d'atorvastatine plus 10 mg d'ézétimibe une fois par jour. Pour assurer la mise en aveugle et l'observance, les participants recevront gratuitement 2 emballages de couleurs différentes pour le contrôle des lipides pendant les 12 mois de l'étude. Dans le bras des statines seules, les deux contiendront des comprimés d'atorvastatine à 40 mg, tandis que pour le bras combiné, l'un d'eux contiendra de l'atorvastatine/ézétimibe 40/10 mg et l'autre des comprimés d'atorvastatine à 40 mg. Les patients seront invités à prendre 1 comprimé de chaque emballage le soir.

Outre la gestion du LDL-C, les interventions sur le mode de vie et toutes les autres thérapies médicales dirigées par les directives (GDMT) seront également mises en œuvre dans les deux bras. L'équipe de l'étude, dans le cadre de la pratique générale en AHC, consolidera les conseils d'observance des interventions sur le mode de vie et de tous les autres GDMT, mais ne les fournira pas.

Hs-CRP, ALT, CK et le profil lipidique seront testés au départ et à 6 semaines de l'étude. Les répéter ou ordonner tout autre bilan de laboratoire sera autorisé à tout autre moment jugé cliniquement indiqué. Les patients du bras de monothérapie aux statines n'atteignant pas les niveaux cibles de LDL-C au cours du suivi de 6 semaines se verront prescrire de l'ézétimibe en plus de leur traitement (conformément aux directives de bonnes pratiques actuelles), mais resteront étiquetés comme groupe de monothérapie initial.

Les participants auront une visite de suivi clinique à 6 semaines, 6 mois puis à 1 an. Cependant, il leur sera demandé de contacter l'équipe de recherche en cas de plainte clinique ou d'urgence pertinente. La fondation Magdi Yacoub est entièrement responsable de la prise en charge de toute complication clinique ou événement indésirable résultant de (ou lié à) l'agent de l'étude. Après la fin de l'étude (1 an), les participants se verront offrir les rendez-vous de suivi réguliers conformément à la politique institutionnelle de l'AHC.

VI. Résultats de l'étude

1. Résultat primaire

   • Pourcentage de patients qui atteignent les cibles LDL-C requises selon les directives de l'ACC (<70 mg/dl) à 6 semaines d'intervalle. (Paramètre d'efficacité)
   • Absence d'élévation de l'alanine transaminase (ALT) supérieure à 3 fois la limite de référence supérieure OU douleurs musculaires associées à une élévation de la CK supérieure à 4 fois la limite de référence supérieure. (point limite de sécurité)

2. Résultats secondaires

   • Pourcentage de patients atteignant une réduction > 50 % par rapport au départ et à un niveau < 70 mg/dl de LDL-C à 6 semaines d'intervalle.
   • Pourcentage de réduction du LDL-C entre le départ et un intervalle de 6 semaines.
   • Réduction de la protéine C-réactive hautement sensible (hs-CRP) de la ligne de base à un intervalle de 6 semaines.
   • Corréler l'efficacité des statines pour réduire le LDL-C et/ou provoquer des effets indésirables liés aux statines avec les allèles génétiques des types ABC A1, G5 et G8 et CYP450 qui sont censés avoir un impact sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des statines.
   • Survie sans MACE à 1 an (décès cardiovasculaire ; IDM non mortel ; hospitalisation pour SCA, revascularisation urgente non planifiée et accident vasculaire cérébral).

Analyse statistique I. Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide du logiciel statistique MedCalc version 19.0.4 (logiciel MedCalc, Ostende, Belgique ; https://www.medcalc.org ; 2019) ajustant la marge pour l'erreur de type 1 à 0,05 et utilisant une puissance d'étude de 90 %. La proportion attendue de patients sous statine en monothérapie atteignant les cibles de LDL-C a été ajustée à 50 % (elle était de 37,6 % dans le bras contrôle d'EVOPACS 9) et nous nous attendions à ce que cette proportion soit de 70 % dans le groupe d'association. En conséquence, un échantillon minimum de 268 patients randomisés en mode 1:1 a été suggéré. Le groupe de recherche a prévu d'avoir un échantillon de 500 patients sur 2 groupes de 250 chacun.

II. Analyse statistique Le progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS), version 22 pour Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, États-Unis) sera utilisé pour l'analyse des données. Les données catégorielles seront présentées sous forme de fréquence et de pourcentages (n (%)) et les corrélations entre elles seront analysées par le test du chi carré. La normalité des données continues sera vérifiée à l'aide du test de Shapiro-Wilk et sera présentée sous forme de moyenne (écart type) ou de médiane (intervalle interquartile), selon le cas. Les données continues seront analysées à l'aide d'une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA). Les mesures répétées seront analysées à l'aide de l'analyse de la variance (ANOVA) pour les mesures répétées avec des comparaisons post-hoc par paires à l'aide des tests de Tukey et de Bonferroni. Une valeur p de probabilité inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.