Utilización temprana de ezetimiba después de un infarto agudo de miocardio, "estudio EzAMI" (EzAMI)

Introducción:

Después de un evento importante de ASCVD de "enfermedad cardiovascular aterosclerótica", como un accidente cerebrovascular o un IAM de "infarto agudo de miocardio", las guías clínicas de mejores prácticas recomiendan encarecidamente el inicio rápido de la terapia con estatinas de alta intensidad para la prevención secundaria de eventos recurrentes.1-4 Debido a sus efectos estabilizadores de la placa, efectos antiinflamatorios pleotrópicos, además de sus efectos reductores del LDL-C "lipoproteína de baja densidad", las estatinas recibieron los niveles más altos de recomendaciones en estos entornos.5,6 Aprendimos de la colaboración Cholesterol Treatment Trialist "CTT" a través del estudio de 170,000 casos de 26 ensayos, que la magnitud de la reducción de LDL-C se traduce en una reducción proporcional de eventos adversos.7 Se encontró que cada reducción de 1 mmol/L (38,8 mg/dl) en LDL-C es paralela a un 22% en eventos vasculares mayores (IAM-muerte-ictus-cualquier revascularización); 23% en eventos coronarios adversos mayores; 20% en muertes por enfermedad arterial coronaria; 17 % en el total de accidentes cerebrovasculares y en un 10 % en el total de muertes.7 Por lo tanto, en la prevención secundaria de la ASCVD, las guías instruyen claramente la reducción agresiva de LDL-C en al menos el 50 % de los valores iniciales y a niveles <70 mg/dl o < 55 mg/dl para las guías ACC o ESC respectivamente.1,2 Sin embargo, ambas guías instruyeron iniciar la monoterapia con estatinas después del evento índice y agregar otros agentes (principalmente; ezetimiba o iPCSK9) si los objetivos no se han alcanzado en los seguimientos.1,2 Se espera que las estatinas de alta intensidad como monoterapia según las guías ESC y ACC1,2 reduzcan los niveles de LDL-C en aproximadamente un 50%, mientras que según las guías NICE4 en un 40%. Sin embargo, la mayoría de los informes de experiencias de la vida real a menudo revelaron reducciones de no más del 35% al ​​40%.8,9 Por lo tanto, las fallas para alcanzar los niveles objetivo de LDL-C son bastante frecuentes y, obviamente, son más comunes con niveles más altos de LDL-C de referencia. En los datos publicados del registro PINNACLE de 1,9 millones de pacientes con ASCVD, solo el 31,9% de los que estaban en monoterapia con estatinas podían alcanzar un cLDL < 70 mg/dl10. Resultados similares se reportaron en los registros NHANES, EUROASPIRE y GOULD.8,11,12 Existe una gran cantidad de evidencia de que el período temprano después de un evento ASCVD es el período más vulnerable para eventos recurrentes.7,13,14 Los beneficios mencionados anteriormente en CTT se observaron durante 5 años de seguimiento, sin embargo, la magnitud de la reducción del riesgo en los primeros 12 meses fue igual a la reducción acumulada en los siguientes 4 años.7 En un subanálisis del ensayo FOURIER, la intensificación de la reducción de LDL-C mediante la combinación de evolocumab con estatinas máximas toleradas resultó en una mayor reducción del riesgo en pacientes con infarto de miocardio reciente (≤12 meses) en comparación con aquellos con infarto de miocardio remoto (>12 meses); con una RRR para muerte CV, IM o ictus del 25 % frente al 15 %).15 De manera plausible, el beneficio absoluto de las medidas preventivas intensificadas se maximiza cuando el riesgo absoluto es mayor. Se puede argumentar que iniciar terapias combinadas para reducir el C-LDL inmediatamente después de un IAM sería más apropiado que poner en peligro a más de dos tercios de los pacientes que no alcanzarían los objetivos de C-LDL durante un período tan vulnerable a la espera de establecer la indicación en el seguimiento. arriba de visitas. Esto es especialmente preocupante en pacientes con LDL-C inicial alto que se espera que no alcancen los objetivos con estatinas solas.1,2 El estudio EVOPACS, "Evolocumab para la reducción temprana de los niveles de colesterol LDL en pacientes con síndromes coronarios agudos", evaluó 40 mg de atorvastatina sola en comparación con la combinación de 40 mg de atorvastatina más PCSK9 Evolocumab 420 mg iniciado durante la hospitalización índice y repetido después de 4 semanas.9 Con un intervalo de 8 semanas, el C-LDL se redujo un 35,4 % en el grupo de atorvastatina en comparación con un 77,1 % en el grupo de evolocumab + atorvastatina (de 3,42 ± 0,94 mmol/L a 2,06±0,63 y de 3,61±1,00 milimoles por litro a 0,79±0,46 respectivamente). Vale la pena mencionar que en el tiempo de seguimiento de 8 semanas, el logro de LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) ocurrió solo en el 37,6 % en la monoterapia con estatinas en comparación con el 95,7 % en el brazo de combinación.9 A pesar de la alta potencia de los inhibidores de PCSK9 en la reducción de LDL-C, el ACC los describe como caros y no rentables en los precios contemporáneos.2 Ezetimibe es un agente muy asequible que inhibe la absorción de colesterol exógeno al actuar sobre la proteína Nieman-pick C1 like1. Es un fármaco seguro y bien tolerado que no necesita reducción o ajuste de dosis en caso de disfunción renal o hepática moderada. Debido a que actúa en diferentes puntos de bisagra, la ezetimiba actúa de manera aditiva a las estatinas y conduce a una reducción adicional del 20 % de los niveles séricos de LDL-C.16,17 Las pautas actuales de ACC 2018 para el manejo del colesterol otorgaron un nivel de evidencia (B) de clase (I) de que los pacientes con ASCVD considerados de muy alto riesgo y considerados para inhibidores de PCSK9, deben recibir estatinas y ezetimiba tolerados al máximo.2 En IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", la adición de ezetimiba a simvastatina 40 mg redujo los MACE en un 6,4 % en comparación con simvastatina 40 mg sola en pacientes con SCA y LDL-C > 125 mg/dl.17 Aunque estos resultados favorecen la combinación de ezetimiba con estatinas después de un SCA, la simvastatina en dosis de 40 mg es una estatina de intensidad moderada y se desaconseja encarecidamente aumentar la titulación a 80 mg.1,2 Además, la simvastatina se caracteriza por múltiples interacciones farmacológicas, un problema que aumentó las posibilidades de efectos secundarios, intolerancia y, por lo tanto, la interrupción del tratamiento en comparación con la atorvastatina y la rusovastatina que se usan con más frecuencia en la actualidad.2,16 Al ser segura y asequible, la combinación inicial de estatinas de alta intensidad más ezetimiba para pacientes con IAM podría ser más eficaz para lograr los objetivos de C-LDL y reducir los eventos adversos en comparación con la práctica actual de iniciar la monoterapia con estatinas y diferir la intensificación de semanas a meses hasta el momento. de seguimiento.

Objetivo del trabajo Evaluar la seguridad y la eficacia del inicio de la terapia combinada de ezetimiba más estatinas en comparación con la monoterapia con estatinas de forma temprana después del IAM.

Consideraciones éticas El estudio se iniciará después de la aprobación del comité de ética. Se obtendrán consentimientos informados de los participantes elegibles antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes recibirán una orientación completa sobre los beneficios y los posibles efectos adversos de la participación. Se les dará un acceso directo (a través del contacto directo del equipo de estudio) en caso de que surjan problemas o quejas. Los posibles efectos secundarios de cualquiera de los medicamentos utilizados se discutirán a fondo con los pacientes para una identificación temprana y un informe rápido al equipo de investigación. Se informará a los pacientes sobre el programa de visitas de seguimiento y sobre el análisis de laboratorio dictado por el estudio. La identidad y los datos de los pacientes son completamente confidenciales y no se divulgarán excepto a los médicos tratantes. Todos los datos clínicos, de laboratorio y de pruebas genéticas serán tratados con total confidencialidad. Los datos para el análisis y los resultados de laboratorio se anonimizarán antes de que se entreguen al equipo estadístico y, por lo tanto, los resultados del estudio no tendrán ningún dato personal.

Metodología I. Diseño del estudio Estudio prospectivo, aleatorizado y controlado. II. Entorno y ubicación del estudio El estudio se llevará a cabo y contará con el apoyo total del Aswan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation.

Los investigadores no tienen ninguna conexión con la industria, no recibieron (y no recibirán) fondos o apoyo de ningún patrocinador.

tercero Población de estudio Pacientes que presentan infarto agudo de miocardio (se incluyen STEMI y NSTEMI). El diagnóstico dependerá de la presentación clínica, ECG de 12 derivaciones, biomarcadores cardíacos y ecocardiografía cuando el diagnóstico sea dudoso, como recomienda la 4ª definición universal de infarto de miocardio18. IV. Criterios de elegibilidad Pacientes que presentan un IAM que probablemente no alcancen los objetivos de C-LDL con la monoterapia con estatinas.

1. Criterios de inclusión

• Edad mayor de 18 años. Ambos géneros son elegibles.
• Infarto agudo de miocardio (STEMI o NSTEMI) dentro de las 48 horas desde el inicio de los síntomas.

• LDL-C inicial por encima de 125 mg/dl para aquellos que no estaban en una terapia reductora de lípidos constante; o por encima de 100 mg/dl para aquellos que cumplieron (≥ 90 días) con el tratamiento con estatinas de intensidad moderada.

  2. Criterios de exclusión

• Negativa a participar en el estudio.
• Intolerancia demostrada a las estatinas en uso previo.
• Tener condiciones (o tomar medicamentos) que no permitirían el uso concomitante seguro de estatinas. [como pacientes que reciben ciclosporina, gemfibrozil, pazopanib, tipranavir, itraconazol, ketoconazol]
• Aquellos que ya cumplen con las estatinas de alta intensidad.
• Aquellos que ya están en estatinas más agente no estatina (ezetimiba-PCSK9i-BAS).
• Dislipidemia familiar conocida o tener TG>500 mg/dl o LDL-C>190 mg/dl que son altamente sugestivos de causas familiares o secundarias.

• Embarazada o contemplando embarazo en los siguientes 12 meses. [relevante para mujeres en el período fértil] V. Procedimientos del estudio

  1. Aleatorización Dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas, se usará una secuencia generada por computadora para la aleatorización en forma 1:1 para asignar a los pacientes elegibles a cualquiera de los dos; monoterapia con estatinas (recibirá atorvastatina 80 mg) o combinación estatinas-ezetimiba (recibirá atorvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg).
  2. Protocolo de estudio Se verificará un perfil de lípidos de referencia dentro de las 48 horas posteriores al inicio del IAM. Se solicitará un perfil lipídico en ayunas si los triglicéridos fueran > 400 mg/dl en los resultados sin ayuno. Los pacientes elegibles serán reclutados después de explicar el protocolo del estudio y obtener un consentimiento informado por escrito. Se proporcionará una muestra de sangre venosa para el análisis genético para realizar una secuenciación de próxima generación de vanguardia para investigar los alelos genéticos de ATP Binding Cassette (ABC) tipos A1, G5, G8 y CYP450 y correlacionar las variantes de isoformas con la capacidad de respuesta y la eficacia de las estatinas para lograr LDL- objetivos C. La secuenciación genética se realizará utilizando secuenciadores de alto rendimiento.

El manejo del IAM se realizará de acuerdo con las recomendaciones de las guías más recientes que incluyen tanto los aspectos intervencionistas como médicos. El grupo de monoterapia con estatinas recibirá 80 mg de atorvastatina una vez al día como tratamiento hipolipemiante, en comparación con el grupo de tratamiento combinado que recibirá 80 mg de atorvastatina más 10 mg de ezetimiba una vez al día. Para garantizar el cegamiento y el cumplimiento, los participantes recibirán sin cargo 2 empaques de diferentes colores para el control de lípidos durante los 12 meses del estudio. En el brazo de estatinas solas, ambos contendrán comprimidos de 40 mg de atorvastatina, mientras que para el brazo de combinación uno de ellos contendrá atorvastatina/ezetimiba 40/10 mg y el otro será comprimidos de 40 mg de atorvastatina. Se indicará a los pacientes que tomen 1 comprimido de cada envase por la noche.

Aparte del manejo de LDL-C, las intervenciones de estilo de vida y todas las demás pautas de terapia médica dirigida (GDMT) se implementarán por igual en ambos brazos. El equipo de estudio, como parte de la práctica general en AHC, consolidará los consejos para el cumplimiento de las intervenciones de estilo de vida y todos los demás GDMT, pero no los proporcionará.

Se evaluarán Hs-CRP, ALT, CK y el perfil de lípidos al inicio y a las 6 semanas del estudio. Se permitirá repetir estos u ordenar cualquier otro estudio de laboratorio en cualquier otro momento que se considere clínicamente indicado. A los pacientes en el brazo de monoterapia con estatinas que no alcancen los niveles objetivo de LDL-C en el seguimiento de 6 semanas se les recetará ezetimiba además de su régimen (según las pautas de mejores prácticas actuales), pero permanecerán etiquetados como grupo de monoterapia inicial.

Los participantes tendrán una visita de seguimiento clínico a las 6 semanas, 6 meses y luego al año. Sin embargo, se les indicará que se comuniquen con el equipo de investigación ante cualquier queja clínica o emergencia relevante. La fundación Magdi Yacoub es completamente responsable del manejo de cualquier complicación clínica o evento adverso que resulte del agente del estudio (o esté relacionado con él). Después de que termine el estudio (1 año), a los participantes se les ofrecerán las citas regulares de seguimiento de acuerdo con la política institucional de AHC.

VI. Resultados del estudio

1. Resultado primario

   • Porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos requeridos de LDL-C de acuerdo con las pautas del ACC (<70 mg/dl) en un intervalo de 6 semanas. (criterio de valoración de la eficacia)
   • Ausencia de elevación de la alanina transaminasa (ALT) más de 3 veces el límite superior de referencia O dolores musculares asociados con la elevación de CK más de 4 veces el límite superior de referencia. (Punto final de seguridad)

2. Resultados secundarios

   • Porcentaje de pacientes que lograron una reducción > 50 % desde el inicio y hasta un nivel < 70 mg/dl de LDL-C en un intervalo de 6 semanas.
   • Porcentaje de reducción de LDL-C desde el inicio hasta el intervalo de 6 semanas.
   • Reducción de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) desde el inicio hasta el intervalo de 6 semanas.
   • Correlación de la eficacia de las estatinas para reducir el LDL-C y/o causar efectos adversos relacionados con las estatinas en los alelos genéticos de los tipos ABC A1, G5 y G8 y CYP450 que se cree que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica de las estatinas.
   • Supervivencia libre de MACE a 1 año, (muerte cardiovascular; IM no fatal; hospitalización por SCA, revascularización urgente no planificada e ictus cerebrovascular).

Análisis estadístico I. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó utilizando MedCalc Statistical Software versión 19.0.4 (MedCalc Software, Ostende, Bélgica; https://www.medcalc.org; 2019) ajustando el margen para el error de tipo 1 en 0,05 y utilizando una potencia de estudio del 90 %. La proporción esperada de pacientes con monoterapia con estatinas que alcanzaron los objetivos de C-LDL se ajustó al 50 % (fue del 37,6 % en el brazo de control de EVOPACS 9) y esperábamos que esta proporción fuera del 70 % en el grupo de combinación. En consecuencia, se sugirió una muestra mínima de 268 pacientes aleatorizados en forma 1:1. El grupo de investigación planeó tener una muestra de 500 pacientes en 2 grupos de 250 cada uno.

II. Análisis estadístico Se utilizará el paquete estadístico para el software de ciencias sociales (SPSS), versión 22 para Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) para el análisis de datos. Los datos categóricos se presentarán como frecuencia y porcentajes (n (%)) y las correlaciones entre ellos se analizarán mediante la prueba de chi cuadrado. Se comprobará la normalidad de los datos continuos mediante la prueba de Shapiro-Wilk y se presentarán como media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartílico), según corresponda. Los datos continuos se analizarán utilizando un análisis de varianza de una vía (ANOVA). Las medidas repetidas se analizarán mediante análisis de varianza (ANOVA) para medidas repetidas con comparaciones por pares post-hoc mediante las pruebas de Tukey y Bonferroni. Un valor de probabilidad p inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.