Etsetimibin käyttö aikaisin akuutin sydäninfarktin jälkeen, "EzAMI-tutkimus" (EzAMI)

Esittely:

Suuren "ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin" ASCVD-tapahtuman, kuten aivohalvauksen tai "akuutin sydäninfarktin" AMI:n jälkeen, parhaiden käytäntöjen kliinisissä ohjeissa suositellaan vahvasti korkean intensiteetin statiinihoidon nopeaa aloittamista toistuvien tapahtumien sekundaariseen ehkäisyyn.1-4 Plakkia stabiloivien vaikutustensa, pleotrooppisten anti-inflammatoristen vaikutustensa sekä "Low Density Lipoprotein-Cholesterol" -LDL-kolesterolia alentavan vaikutuksensa ansiosta statiinit saivat korkeimmat suositukset näissä olosuhteissa.5,6 Opimme kolesterolihoidon tutkijan "CTT"-yhteistyöstä tutkimalla 170 000 tapausta 26 tutkimuksesta, että LDL-kolesterolin alenemisen suuruus muuttuu haittatapahtumien suhteelliseksi vähenemiseksi. Havaittiin, että jokainen LDL-kolesterolin aleneminen 1 mmol/l:lla (38,8 mg/dl) on rinnastettavissa 22 %:n suuriin verisuonitapahtumiin (AMI-kuolema-halvaus- mikä tahansa revaskularisaatio); 23 % vakavissa haitallisissa sepelvaltimotapahtumissa; 20 % sepelvaltimotautikuolemista; 17 % aivohalvauksen kokonaismäärästä ja 10 % kaikista kuolemista.7 Tästä syystä ASCVD:n sekundaariehkäisyssä ohjeissa neuvotaan selkeästi vähentämään LDL-kolesterolia aggressiivisesti vähintään 50 % perusarvoista ja tasolle < 70 mg/dl tai < 55 mg/dl ACC- tai ESC-ohjeissa.1,2 Siitä huolimatta molemmissa ohjeissa neuvottiin aloittamaan statiinimonoterapia indeksitapahtuman jälkeen ja lisäämään muita aineita (pääasiassa Etsetimibi tai PCSK9i), jos tavoitteita ei ole saavutettu seurannassa.1,2 Korkean intensiteetin statiinien monoterapiana oletetaan ESC:n ja ACC:n ohjeiden1,2 mukaan alentavan LDL-kolesterolitasoja noin 50 %, kun taas NICE-ohjeiden4 mukaan 40 %. Useimmat tosielämän kokemuksesta saadut raportit paljastivat kuitenkin melko usein korkeintaan 35–40 % vähennyksiä.8,9 Siten epäonnistumiset LDL-kolesterolin tavoitetasojen saavuttamisessa ovat varsin yleisiä ja ilmeisesti yleisempiä korkeammilla LDL-kolesteroliarvojen lähtötasoilla. PINNACLE-rekisteristä julkaistuissa tiedoissa, joihin osallistui 1,9 miljoonaa ASCVD-potilasta, vain 31,9 % statiinimonoterapiaa saaneista pystyi saavuttamaan LDL-kolesterolin <70 mg/dl.10 Samanlaisia ​​tuloksia raportoitiin NHANES-, EUROASPIRE- ja GOULD-rekistereissä.8,11,12 On olemassa suuri joukko todisteita siitä, että varhainen ajanjakso ASCVD-tapahtuman jälkeen on haavoittuvin ajanjakso toistuville tapahtumille.7,13,14 Aiemmin mainitut hyödyt CTT:ssä havaittiin 5 vuoden seurannan aikana, mutta riskin pienenemisen suuruus ensimmäisten 12 kuukauden aikana oli yhtä suuri kuin kumulatiivinen väheneminen seuraavien 4 vuoden aikana.7 FOURIER-tutkimuksen osa-analyysissä LDL-kolesterolin alenemisen tehostaminen yhdistämällä evolokumabiin suurimman siedetyn statiinin kanssa johti suuremman riskin pienenemiseen niillä, joilla oli äskettäin (≤12 kuukautta) MI kuin niillä, joilla oli etäinen (>12 kuukautta) MI; joiden RRR CV-kuoleman, sydäninfarktin tai aivohalvauksen osalta on 25 % vs 15 %).15 Todennäköisesti tehostettujen ehkäisevien toimenpiteiden absoluuttinen hyöty maksimoidaan, kun absoluuttinen riski on suurempi. Voidaan väittää, että LDL-kolesterolia alentavien yhdistelmähoitojen aloittaminen heti AMI:n jälkeen olisi tarkoituksenmukaisempaa kuin vaarantaa yli kaksi kolmasosaa potilaista, jotka eivät saavuta LDL-kolesterolitavoitteita niin haavoittuvan ajanjakson aikana, joka odottaa käyttöaiheen vahvistamista seuraavassa. vierailuja. Tämä on erityisen huolestuttavaa potilailla, joilla on korkea lähtötason LDL-kolesteroli, joiden ei odoteta saavuttavan tavoitteita pelkillä statiinilla.1,2 EVOPACS-tutkimuksessa "Evolocumab for Early Reduction of LDL-kolesterolitaso potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti" testattiin atorvastatiinia 40 mg yksinään verrattuna atorvastatiinin 40 mg:n ja PCSK9:n 420 mg:n evolokumabin yhdistelmään, joka aloitettiin indeksisairaalahoidon aikana9 ja toistettiin 4 viikon kuluttua. Kahdeksan viikon välein LDL-kolesteroli laski 35,4 % atorvastatiiniryhmässä verrattuna 77,1 %:iin evolokumabi + atorvastatiini -ryhmässä (3,42 ± 0,94:stä). mmol/L arvoon 2,06±0,63 ja arvoon 3,61±1,00 mmol/L arvoon 0,79±0,46 vastaavasti). Mainitsemisen arvoista, että 8 viikon seuranta-aikaan mennessä LDL-kolesteroliarvo < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) saavutettiin vain 37,6 %:lla statiinimonoterapiassa verrattuna 95,7 %:iin yhdistelmähaarassa.9 Huolimatta PCSK9-estäjien suuresta tehosta LDL-kolesterolin alentamisessa, ACC kuvailee niitä ylihinnoiteltuina eivätkä ole kustannustehokkaita nykyhinnoissa.2 Etsetimibi on erittäin edullinen aine, joka estää kolesterolin eksogeenisen imeytymisen vaikuttamalla Nieman-pick C1 like1 -proteiiniin. Se on turvallinen ja hyvin siedetty lääke, jonka annosta ei tarvitse pienentää tai muuttaa kohtalaisessa munuaisten tai maksan vajaatoiminnassa. Koska etsetimibi toimii eri saranapisteissä, se toimii additiivisesti statiineja vastaan ​​ja johtaa seerumin LDL-kolesterolitason alenemiseen edelleen 20 %.16,17 Nykyiset ACC 2018 -ohjeet kolesterolin hallintaa varten antoivat luokan (I) näyttöä (B), jonka mukaan ASCVD-potilaiden, joiden arvioitiin olevan erittäin suuri riski ja joiden katsotaan olevan PCSK9-estäjät, tulisi saada mahdollisimman siedettyjä statiineja ja etsetimibia.2 IMPROVE-IT:ssä "Parempi tulosten väheneminen: Vytorin Efficacy International Trial" etsetimibin lisääminen 40 mg:n simvastatiiniin vähensi MACE:tä 6,4 % verrattuna pelkkään simvastatiiniin 40 mg potilailla, joilla oli ACS ja LDL-kolesteroli > 125 mg/dl.17 Vaikka tällaiset tulokset puoltavat etsetimibin yhdistämistä statiinien kanssa ACS:n jälkeen, simvastatiini 40 mg:n annoksella on kuitenkin kohtalaisen voimakas statiini, eikä annoksen titraamista 80 mg:aan suositella.1,2 Lisäksi simvastatiinille on ominaista useat lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset, mikä lisäsi sivuvaikutusten, intoleranssin ja siten hoidon lopettamisen mahdollisuuksia verrattuna tällä hetkellä useammin käytettyihin atorvastatiiniin ja rusovastatiiniin.2,16 Koska se on turvallinen ja edullinen, korkean intensiteetin statiinin ja etsetimibin etukäteisyhdistelmä AMI-potilaille saattaa olla tehokkaampi LDL-kolesterolitavoitteiden saavuttamisessa ja haittatapahtumien vähentämisessä verrattuna nykyiseen käytäntöön aloittaa statiinimonoterapia ja lykätä tehostusta viikoittain kuukauteen. seurannasta.

Työn tarkoitus Arvioi etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoidon aloittamisen turvallisuus ja tehokkuus verrattuna statiinimonoterapiaan aikaisin AMI:n jälkeen.

Eettiset näkökohdat Tutkimus käynnistetään eettisen komitean hyväksynnän jälkeen. Soveltuvilta osallistujilta hankitaan tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaat ovat täysin perehtyneet osallistumisen hyödyihin ja mahdollisiin haittavaikutuksiin. Heille annetaan pikayhteys (tutkimusryhmän suoran yhteyden kautta), jos ilmenee ongelmia tai valituksia. Käytettyjen lääkkeiden mahdollisista sivuvaikutuksista keskustellaan perusteellisesti potilaiden kanssa, jotta ne voidaan tunnistaa varhaisessa vaiheessa ja raportoida niistä nopeasti tutkimusryhmälle. Potilaille tiedotetaan seurantakäyntien aikataulusta ja tutkimuksen sanelemasta laboratoriotyöstä. Potilaiden henkilöllisyys ja tiedot ovat täysin luottamuksellisia, eikä niitä luovuteta muutoin kuin hoitaville lääkäreille. Kaikki kliiniset, laboratoriotiedot ja geneettisten testien tiedot käsitellään täysin luottamuksellisesti. Analyysi- ja laboratoriotulokset anonymisoidaan ennen kuin ne luovutetaan tilastotiimille, jolloin tutkimustuloksista ei löydy henkilötietoja.

Metodologia I. Tutkimuksen suunnittelu Prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. II. Tutkimusympäristö ja sijainti Tutkimus suoritetaan Aswan Heart Centressä, Magdi Yacoubin säätiön tukemana.

Tutkijoilla ei ole yhteyksiä teollisuuteen, eivätkä he ole saaneet (eivätkä tule) saamaan varoja tai tukea yhdeltäkään sponsorilta.

III. Tutkimuspopulaatio Potilaat, joilla on akuutti sydäninfarkti (sekä STEMI että NSTEMI ovat mukana). Diagnoosi riippuu kliinisestä esityksestä, 12-kytkentäisesta EKG:stä, sydämen biomarkkereista ja kaikukardiografiasta, kun diagnoosi on epävarma, kuten sydäninfarktin 4. yleismaailmallinen määritelmä suosittelee.18 IV. Kelpoisuuskriteerit AMI-potilaat, jotka eivät todennäköisesti saavuta LDL-kolesterolitavoitteita statiinimonoterapialla.

1. Mukaanottokriteerit

• Ikä yli 18 vuotta. Molemmat sukupuolet ovat kelvollisia.
• Akuutti sydäninfarkti (STEMI tai NSTEMI) 48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta.

• Lähtötason LDL-kolesteroli yli 125 mg/dl niille, jotka eivät saaneet jatkuvaa lipidejä alentavaa hoitoa; tai yli 100 mg/dl niille, jotka olivat vaatimusten mukaisia ​​(≥ 90 päivää) kohtalaisen intensiteetin statiinihoidossa.

  2. Poissulkemiskriteerit

• Kieltäytyminen tutkimukseen osallistumisesta.
• Todettu intoleranssi statiineille aikaisemmassa käytössä.
• Sinulla on olosuhteet (tai lääkkeiden käyttö), jotka eivät salli samanaikaista turvallista statiinien käyttöä. [kuten potilaat, jotka saavat syklosporiinia - gemfibrotsiilia - patsopanibia - tipranaviiria - itrakonatsolia - ketokonatsolia]
• Ne, jotka jo noudattavat korkean intensiteetin statiineja.
• Ne, jotka käyttävät jo statiineja ja muita kuin statiiniaineita (etetimibe-PCSK9i-BAS).
• Tunnettu familiaalinen dyslipidemia tai TG > 500 mg/dl tai LDL-C > 190 mg/dl, jotka viittaavat voimakkaasti familiaaliseen tai toissijaiseen syihin.

• Raskaana oleva tai raskautta suunnitteleva seuraavan 12 kuukauden aikana. [koskee naisia ​​hedelmällisessä iässä] V. Tutkimusmenettelyt

  1. Satunnaistaminen 48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta käytetään tietokoneella luotua sekvenssiä satunnaistukseen suhteessa 1:1, jotta kelvolliset potilaat jaetaan jompaankumpaan; statiinimonoterapia (saat atorvastatiinia 80 mg) tai statiini-etsetimibi-yhdistelmä (saata 80 mg atorvastatiinia + 10 mg etsetimibia).
  2. Tutkimusprotokolla Perustason lipidiprofiili tarkistetaan 48 tunnin kuluessa AMI:n alkamisesta. Paasto-lipidiprofiili määrätään, jos triglyseridit olivat > 400 mg/dl ei-paastotuloksissa. Tukikelpoiset potilaat rekrytoidaan tutkimussuunnitelman selittämisen ja kirjallisen tietoisen suostumuksen saatuaan. Laskimoverinäyte geneettistä analyysiä varten toimitetaan huippuluokan seuraavan sukupolven sekvensointia varten, jotta voidaan tutkia A1-, G5-, G8- ja CYP450-tyyppisten ATP Binding Cassette -kasettien (ABC) geneettisiä alleeleja ja korreloida isoformivariantteja statiinien vasteen ja tehon kanssa LDL-tason saavuttamiseksi. C-kohteet. Geneettinen sekvensointi suoritetaan käyttämällä suuritehoisia sekvenssereitä.

AMI:n hallinta tapahtuu viimeisimpien ohjeiden suositusten mukaisesti, mukaan lukien sekä interventio- että lääketieteelliset näkökohdat. Statiinimonoterapiaryhmä saa 80 mg atorvastatiinia kerran vuorokaudessa lipidejä alentavana hoitona verrattuna yhdistelmähoitoon, joka saa atorvastatiinia 80 mg plus etsetimibi 10 mg kerran vuorokaudessa. Sokkoutumisen ja noudattamisen varmistamiseksi osallistujille tarjotaan maksutta 2 eriväristä pakkausta lipidien hallintaan tutkimuksen 12 kuukauden ajan. Pelkästään statiineja saavassa haarassa molemmat sisältävät atorvastatiinia 40 mg tabletteja, kun taas yhdistelmähaarassa toinen niistä sisältää atorvastatiinia/etsetimibia 40/10 mg ja toinen atorvastatiinia 40 mg tabletteja. Potilaita neuvotaan ottamaan 1 tabletti jokaisesta pakkauksesta yöksi.

LDL-kolesterolihoidon lisäksi elämäntapainterventioita ja kaikkia muita suuntaviivoja suunnattua lääketieteellistä hoitoa (GDMT) toteutetaan yhtäläisesti molemmissa käsissä. Tutkimusryhmä, osana AHC:n yleistä käytäntöä, kokoaa neuvoja elämäntapainterventioiden ja kaikkien muiden GDMT:n noudattamiseksi, mutta ei tarjoa niitä.

Hs-CRP, ALT, CK ja lipidiprofiili testataan lähtötilanteessa ja tutkimuksen 6. viikon kuluttua. Näiden toistaminen tai minkä tahansa muun laboratoriotutkimuksen tilaaminen on sallittua milloin tahansa muulloin kliinisesti aiheellisena. Statiinimonoterapiaryhmän potilaille, jotka eivät saavuta LDL-kolesterolin tavoitetasoa 6 viikon seurannan aikana, heille määrätään etsetimibia hoito-ohjelman lisäksi (nykyisten parhaiden käytäntöjen ohjeiden mukaisesti), mutta heidät merkitään edelleen monoterapiaryhmäksi.

Osallistujat saavat kliinisen seurantakäynnin 6 viikon, 6 kuukauden ja 1 vuoden kuluttua. Heitä kuitenkin neuvotaan ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään kaikissa asiaankuuluvissa kliinisissä valituksissa tai hätätilanteissa. Magdi Yacoub Foundation on täysin vastuussa kaikkien kliinisten komplikaatioiden tai haittatapahtumien hoidosta, jotka johtuvat tutkimusaineesta (tai liittyvät siihen). Tutkimuksen päätyttyä (1 vuosi) osallistujille tarjotaan säännöllisiä seuranta-aikoja AHC:n institutionaalisen politiikan mukaisesti.

VI. Opintotulokset

1. Ensisijainen tulos

   • Prosenttiosuus potilaista, jotka saavuttavat vaaditut LDL-kolesterolitavoitteet ACC-ohjeiden mukaisesti (<70 mg/dl) 6 viikon välein. (Tehokkuuden päätepiste)
   • Vapaus alaniinitransaminaasien noususta (ALT) yli 3-kertaisesta viitearvon ylärajasta TAI lihaskivuista, jotka liittyvät CK:n nousuun, joka on yli 4-kertainen ylempi vertailuraja. (Turvallisuuspäätepiste)

2. Toissijaiset tulokset

   • Prosenttiosuus potilaista, joiden LDL-kolesteroli on laskenut yli 50 % lähtötasosta ja tasolle < 70 mg/dl 6 viikon välein.
   • Prosenttiosuus LDL-kolesterolin laskusta lähtötasosta 6 viikon välein.
   • Erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin (hs-CRP) vähentäminen lähtötasosta 6 viikon välein.
   • Statiinien tehokkuus LDL-kolesterolin alentamisessa ja/tai statiiniin liittyvien haittavaikutusten aiheuttamisessa ABC-tyyppien A1, G5 ja G8 ja CYP450 geneettisille alleeleille, joiden uskotaan vaikuttavan statiinien farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.
   • MACE-vapaa eloonjääminen 1 vuoden kohdalla (kardiovaskulaarinen kuolema; ei kuolemaan johtava MI; sairaalahoito ACS:n vuoksi, kiireellinen suunnittelematon revaskularisaatio ja aivohalvaus).

Tilastollinen analyysi I. Näytteen koko Näytteen koko laskettiin käyttämällä MedCalc Statistical Softwaren versiota 19.0.4 (MedCalc Software, Oostende, Belgia; https://www.medcalc.org; 2019) säätämällä marginaaliksi tyypin 1 virheen arvoksi 0,05 ja hyödyntämällä 90 %:n tutkimustehoa. Statiinimonoterapiaa saavien potilaiden odotettu osuus, jotka saavuttavat LDL-kolesterolitavoitteet, säädettiin 50 %:iin (se oli 37,6 % EVOPACS 9:n kontrollihaarassa), ja odotimme tämän osuuden olevan 70 % yhdistelmäryhmässä. Näin ollen ehdotettiin vähintään 268 potilaan otosta, jotka satunnaistettiin suhteessa 1:1. Tutkimusryhmä suunnitteli ottavansa 500 potilaan otoksen kahdessa 250 potilaan ryhmässä.

II. Tilastollinen analyysi Tietojen analysointiin käytetään yhteiskuntatieteiden (SPSS) ohjelmiston tilastollista pakettia, versio 22 Microsoft Windowsille (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kategoriset tiedot esitetään frekvenssinä ja prosentteina (n (%)) ja niiden väliset korrelaatiot analysoidaan khin neliötestillä. Jatkuvat tiedot tarkistetaan normaalin suhteen Shapiro-Wilk-testillä ja esitetään tarvittaessa keskiarvona (keskihajonta) tai mediaanina (kvartiiliväli). Jatkuvat tiedot analysoidaan käyttämällä yksisuuntaista varianssianalyysiä (ANOVA). Toistetut mittaukset analysoidaan käyttämällä varianssianalyysiä (ANOVA) toistuville mittauksille post-hoc-parivertailuilla käyttäen Tukey- ja Bonferroni-testejä. Todennäköisyys p-arvoa alle 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.