Utilização de ezetimiba logo após infarto agudo do miocárdio, "EzAMI Trial" (EzAMI)

Introdução:

Após um evento importante de "doença cardiovascular aterosclerótica" ASCVD, como um acidente vascular cerebral ou IAM de "infarto agudo do miocárdio", as diretrizes clínicas de melhores práticas recomendam fortemente o início imediato da terapia com estatina de alta intensidade para prevenção secundária de eventos recorrentes.1-4 Devido aos seus efeitos de estabilização da placa, efeitos anti-inflamatórios pleotrópicos, além de seus efeitos de redução do LDL-C "lipoproteína de baixa densidade", as estatinas receberam os níveis mais altos de recomendações nesses ambientes.5,6 Aprendemos com a colaboração "CTT" do Cholesterol Treatment Trialist, através do estudo de 170.000 casos de 26 ensaios, que a magnitude da redução do LDL-C é traduzida em uma redução proporcional de eventos adversos.7 Verificou-se que cada redução de 1 mmol/L (38,8 mg/dL) no LDL-C é acompanhada por 22% em eventos vasculares maiores (IAM-morte-AVC-qualquer revascularização); 23% em eventos coronarianos adversos maiores; 20% em mortes por doença arterial coronariana; 17% no AVC total e em 10% no total de mortes.7 Portanto, na prevenção secundária de ASCVD, as diretrizes instruem claramente a redução agressiva do LDL-C em pelo menos 50% dos valores basais e para níveis <70 mg/dl ou < 55 mg/dl para as diretrizes ACC ou ESC, respectivamente.1,2 No entanto, ambas as diretrizes instruíram a iniciar a monoterapia com estatinas após o evento índice e adicionar outros agentes (principalmente; Ezetimiba ou PCSK9i) se os alvos não foram alcançados nos acompanhamentos.1,2 Espera-se que estatinas de alta intensidade como monoterapia de acordo com as diretrizes ESC e ACC1,2 reduzam os níveis de LDL-C em cerca de 50%, enquanto de acordo com as diretrizes NICE4 em 40%. No entanto, a maioria dos relatórios da experiência da vida real muitas vezes revelou não mais que 35% a 40% de reduções.8,9 Assim, as falhas em atingir os níveis alvo de LDL-C são bastante prevalentes e, obviamente, são mais comuns com níveis basais de LDL-C mais altos. Nos dados publicados do registro PINNACLE envolvendo 1,9 milhão de pacientes com ASCVD, apenas 31,9% daqueles em monoterapia com estatina conseguiram atingir LDL-C <70 mg/dl.10 Resultados semelhantes foram relatados nos registros NHANES, EUROASPIRE e GOULD.8,11,12 Há um grande conjunto de evidências de que o período inicial após um evento ASCVD é o período mais vulnerável para eventos recorrentes.7,13,14 Os benefícios mencionados anteriormente no CTT foram observados ao longo de 5 anos de acompanhamento, mas a magnitude da redução do risco nos primeiros 12 meses foi igual à redução cumulativa nos 4 anos subsequentes.7 Em uma subanálise do estudo FOURIER, a intensificação da redução do LDL-C pela combinação de Evolocumabe com estatinas máximas toleradas resultou em maior redução de risco naqueles com IAM recente (≤12 meses) em comparação com aqueles com IAM remoto (>12 meses); com uma RRR para morte CV, IAM ou AVC de 25% vs 15%).15 Plausivelmente, o benefício absoluto de medidas preventivas intensificadas é maximizado quando o risco absoluto é maior. Pode-se argumentar que iniciar terapias combinadas de redução do LDL-C imediatamente após o IAM seria mais apropriado do que colocar em risco mais de dois terços dos pacientes que falhariam em atingir as metas de LDL-C durante um período tão vulnerável aguardando o estabelecimento da indicação no acompanhamento. up visitas. Isso é particularmente preocupante em pacientes com LDL-C basal alto que não atingem as metas apenas com estatinas.1,2 O estudo EVOPACS, "Evolocumab para redução precoce dos níveis de colesterol LDL em pacientes com síndromes coronarianas agudas" testou atorvastatina 40 mg isoladamente em comparação com a combinação de atorvastatina 40 mg mais PCSK9 Evolocumab 420 mg iniciado durante a hospitalização inicial e repetido após 4 semanas.9 No intervalo de 8 semanas, o LDL-C foi reduzido em 35,4% no grupo atorvastatina em comparação com 77,1% em Evolocumabe + atorvastatina (de 3,42±0,94 mmol/L para 2,06±0,63 e de 3,61±1,00 mmol/L para 0,79±0,46 respectivamente). Vale a pena mencionar que nas 8 semanas de acompanhamento, atingir LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) ocorreu apenas em 37,6% na monoterapia com estatina em comparação com 95,7% no braço de combinação.9 Apesar da alta potência dos inibidores de PCSK9 na redução do LDL-C, o ACC os descreve como superfaturados e sem boa relação custo-benefício nos preços atuais.2 A ezetimiba é um agente muito acessível que inibe a absorção exógena do colesterol, agindo na proteína Nieman-pick C1 like1. É um fármaco seguro e bem tolerado que não necessita de redução ou ajuste de dose na disfunção renal ou hepática moderada. Por atuar em diferentes pontos de dobradiça, a Ezetimiba atua de forma aditiva às estatinas e leva a uma redução adicional de 20% dos níveis séricos de LDL-C.16,17 As diretrizes atuais do ACC 2018 para o controle do colesterol deram um nível de evidência de classe (I) (B) de que pacientes com ASCVD considerados de alto risco e considerados para inibidores de PCSK9 devem receber estatinas e ezetimiba tolerados ao máximo.2 No IMPROVE-IT, "IMproved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", a adição de Ezetimiba a Sinvastatina 40 mg reduziu MACE em 6,4% em comparação com Sinvastatina 40 mg isoladamente em pacientes com SCA e LDL-C > 125 mg/dl.17 Embora tais resultados sejam a favor da combinação de Ezetimiba com estatinas após SCA, a Sinvastatina na dose de 40 mg é uma estatina de intensidade moderada e a titulação até 80 mg é fortemente desencorajada.1,2 Além disso, a sinvastatina é caracterizada por múltiplas interações medicamentosas, um problema que aumentou as chances de efeitos colaterais, intolerância e, portanto, descontinuação do tratamento em comparação com a atorvastatina e a rusovastatina atualmente mais usadas.2,16 Por ser segura e acessível, a combinação inicial de estatina de alta intensidade mais ezetimiba para pacientes com IAM pode ser mais eficaz em atingir as metas de LDL-C e reduzir os eventos adversos em comparação com a prática atual de iniciar a monoterapia com estatina e adiar a intensificação semanas a meses até o momento de acompanhamento.

Objetivo do trabalho Avaliar a segurança e a eficácia do início da terapia combinada de ezetimiba mais estatina em comparação com a monoterapia com estatina logo após o IAM.

Considerações éticas O estudo deve ser iniciado após a aprovação do comitê de ética. Os consentimentos informados serão obtidos dos participantes elegíveis antes da inscrição no estudo. Os pacientes serão totalmente orientados sobre os benefícios e potenciais efeitos adversos pela participação. Eles terão um atalho de acesso (através do contato direto da equipe de estudo) caso ocorra algum problema ou reclamação. Possíveis efeitos colaterais de qualquer um dos medicamentos usados ​​serão amplamente discutidos com os pacientes para identificação precoce e relato rápido à equipe de pesquisa. Os pacientes serão informados sobre o cronograma das consultas de acompanhamento e sobre os exames laboratoriais ditados pelo estudo. A identidade e os dados dos pacientes são totalmente confidenciais e não serão divulgados, exceto aos médicos assistentes. Todos os dados clínicos, laboratoriais e de testes genéticos serão tratados com total confidencialidade. Os dados para análise e resultados laboratoriais serão anonimizados antes de serem entregues à equipe de estatística e, portanto, os resultados do estudo serão desprovidos de quaisquer dados pessoais.

Metodologia I. Desenho do estudo Um estudo prospectivo randomizado controlado. II. Cenário e local do estudo O estudo será conduzido e totalmente apoiado pelo Aswan Heart Center, Fundação Magdi Yacoub.

Os pesquisadores não têm nenhuma ligação com a indústria, não receberam (e não receberão) fundos ou apoio de nenhum patrocinador.

III. População do estudo Pacientes apresentando infarto agudo do miocárdio, (ambos STEMI e NSTEMI estão incluídos). O diagnóstico dependerá da apresentação clínica, ECG de doze derivações, biomarcadores cardíacos e ecocardiografia quando o diagnóstico for duvidoso, conforme recomendado pela 4ª definição universal de infarto do miocárdio.18 4. Critérios de elegibilidade Pacientes com IAM que provavelmente não atingirão as metas de LDL-C em monoterapia com estatina.

1. Critérios de inclusão

• Idade superior a 18 anos. Ambos os sexos são elegíveis.
• Infarto agudo do miocárdio (STEMI ou NSTEMI) dentro de 48 horas a partir do início dos sintomas.

• LDL-C basal acima de 125 mg/dl para aqueles que não estavam em terapia hipolipemiante consistente; ou acima de 100 mg/dl para aqueles que aderiram (≥ 90 dias) à terapia com estatina de intensidade moderada.

  2. Critérios de exclusão

• Recusa em participar do estudo.
• Intolerância comprovada a estatinas em uso anterior.
• Ter condições (ou tomar medicamentos) que não permitiriam o uso concomitante seguro de estatinas. [como pacientes recebendo Ciclosporina - Gemfibrozil -Pazopanibe - Tipranavir - Itraconazol - Cetoconazol]
• Aqueles que já estão em conformidade com estatinas de alta intensidade.
• Aqueles que já estão em uso de estatinas mais agentes não estatinas (ezetimibe-PCSK9i-BAS).
• Dislipidemia familiar conhecida ou com TG>500 mg/dl ou LDL-C>190 mg/dl que são altamente sugestivos de causas familiares ou secundárias.

• Grávida ou pensando em engravidar nos próximos 12 meses. [relevante para mulheres em período reprodutivo] V. Procedimentos do estudo

  1. Randomização Dentro de 48 horas após o início dos sintomas, uma sequência gerada por computador será usada para randomização na forma de 1:1 para alocar os pacientes elegíveis em qualquer um; monoterapia com estatina (receberá atorvastatina 80 mg) ou associação estatinas-ezetimiba (receberá atorvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg).
  2. Protocolo do estudo Um perfil lipídico basal será verificado dentro de 48 horas a partir do início do IAM. Um perfil lipídico em jejum será solicitado se os triglicerídeos forem > 400 mg/dl nos resultados sem jejum. Os pacientes elegíveis serão recrutados após explicar o protocolo do estudo e obter um consentimento informado por escrito. Uma amostra de sangue venoso para análise genética será fornecida para realizar sequenciamento de última geração para investigar alelos genéticos de ATP Binding Cassette (ABC) tipos A1, G5, G8 e CYP450 e correlacionar variantes de isoformas com capacidade de resposta e eficácia de estatinas para alcançar LDL- alvos C. O sequenciamento genético será realizado utilizando sequenciadores de alto rendimento.

O manejo do IAM será feito de acordo com as recomendações das diretrizes mais recentes, incluindo tanto os aspectos intervencionistas quanto os médicos. O braço de monoterapia com estatina receberá atorvastatina 80 mg uma vez ao dia como terapia hipolipemiante, em comparação com o braço de terapia combinada que receberá atorvastatina 80 mg mais ezetimiba 10 mg uma vez ao dia. Para garantir o cegamento e a adesão, os participantes receberão gratuitamente 2 embalagens de cores diferentes para controle lipídico durante os 12 meses do estudo. No braço das estatinas isoladas, ambos conterão comprimidos de atorvastatina 40 mg, enquanto no braço de combinação um deles conterá atorvastatina/ezetimiba 40/10 mg e o outro será comprimidos de atorvastatina 40 mg. Os pacientes serão instruídos a tomar 1 comprimido de cada embalagem à noite.

Além do controle do LDL-C, as intervenções no estilo de vida e todas as outras terapias médicas direcionadas por diretrizes (GDMT) serão igualmente implementadas em ambos os braços. A equipe do estudo, como parte da prática geral em AHC, consolidará conselhos para adesão a intervenções de estilo de vida e todos os outros GDMT, mas não os fornecerá.

Hs-CRP, ALT, CK e perfil lipídico serão testados no início e em 6 semanas do estudo. Repetir estes ou solicitar qualquer outro exame laboratorial será permitido em qualquer outro momento considerado clinicamente indicado. Os pacientes no braço de monoterapia com estatina que não atingirem os níveis alvo de LDL-C nas 6 semanas de acompanhamento receberão ezetimiba além de seu regime (de acordo com as diretrizes atuais de melhores práticas), mas permanecerão rotulados como grupo de monoterapia inicial.

Os participantes terão uma visita de acompanhamento clínico em 6 semanas, 6 meses e depois em 1 ano. No entanto, eles serão instruídos a entrar em contato com a equipe de pesquisa em qualquer reclamação clínica relevante ou emergência. A fundação Magdi Yacoub é totalmente responsável pelo gerenciamento de qualquer complicação clínica ou eventos adversos resultantes (ou relacionados ao) agente do estudo. Após o término do estudo (1 ano), os participantes receberão as consultas regulares de acompanhamento de acordo com a política institucional da AHC.

VI. Resultados do estudo

1. Resultado primário

   • Porcentagem de pacientes que atingem as metas de LDL-C exigidas de acordo com as diretrizes do ACC (<70 mg/dl) em um intervalo de 6 semanas. (Ponto final de eficácia)
   • Ausência de elevação de Alanina Transaminase (ALT) superior a 3 vezes o limite superior de referência OU dores musculares associadas à elevação de CK superior a 4 vezes o limite superior de referência. (ponto final de segurança)

2. Resultados secundários

   • Porcentagem de pacientes que atingem > 50% de redução desde a linha de base e para um nível <70 mg/dl de LDL-C em um intervalo de 6 semanas.
   • Porcentagem de redução de LDL-C desde a linha de base até o intervalo de 6 semanas.
   • Redução da proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-hs) desde o início até o intervalo de 6 semanas.
   • Correlacionar a eficácia das estatinas para reduzir o LDL-C e/ou causar efeitos adversos relacionados às estatinas aos alelos genéticos dos tipos ABC A1, G5 e G8 e CYP450, que se acredita terem impacto na farmacocinética e na farmacodinâmica das estatinas.
   • Sobrevida livre de MACE em 1 ano (morte cardiovascular; infarto do miocárdio não fatal; hospitalização por SCA, revascularização urgente não planejada e acidente vascular cerebral).

Análise estatística I. Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado usando o MedCalc Statistical Software versão 19.0.4 (MedCalc Software, Ostend, Bélgica; https://www.medcalc.org; 2019) ajustando a margem para erro tipo 1 como 0,05 e utilizando um poder de estudo de 90%. A proporção esperada de pacientes em monoterapia com estatina atingindo alvos de LDL-C foi ajustada para 50% (era de 37,6% no braço de controle do EVOPACS 9) e esperávamos que essa proporção fosse de 70% no grupo de combinação. Assim, foi sugerida uma amostra mínima de 268 pacientes randomizados na proporção de 1:1. O grupo de pesquisa planejou ter uma amostra de 500 pacientes em 2 grupos de 250 cada.

II. Análise estatística O software Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 22 para Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) será utilizado para a análise dos dados. Os dados categóricos serão apresentados como frequência e porcentagens (n ​​(%)) e as correlações entre eles serão analisadas pelo teste qui-quadrado. Os dados contínuos serão verificados quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk e serão apresentados como média (desvio padrão) ou mediana (faixa interquartil), conforme apropriado. Os dados contínuos serão analisados ​​usando análise de variância (ANOVA) unidirecional. Medidas repetidas serão analisadas por análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas com comparações post-hoc pairwise usando os testes de Tukey e Bonferroni. Um valor p de probabilidade inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.