Stosowanie ezetymibu we wczesnym okresie po ostrym zawale mięśnia sercowego, „Próba EzAMI” (EzAMI)

Wprowadzenie:

Po poważnym zdarzeniu „miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej” ASCVD, takim jak udar mózgu lub „ostry zawał mięśnia sercowego” AMI, wytyczne kliniczne dotyczące najlepszych praktyk zdecydowanie zalecają szybkie rozpoczęcie intensywnej terapii statyną w celu wtórnej prewencji nawracających zdarzeń.1-4 Ze względu na działanie stabilizujące blaszkę miażdżycową, pleotropowe działanie przeciwzapalne, poza działaniem obniżającym poziom LDL-C „lipoproteiny o niskiej gęstości” cholesterolu, statyny uzyskały najwyższy poziom zaleceń w tych warunkach.5,6 Dzięki współpracy Cholesterol Treatment Trialist „CTT”, badając 170 000 przypadków z 26 badań, dowiedzieliśmy się, że wielkość redukcji LDL-C przekłada się na proporcjonalne zmniejszenie zdarzeń niepożądanych.7 Stwierdzono, że każdy spadek LDL-C o 1 mmol/l (38,8 mg/dl) odpowiada 22% w przypadku poważnych incydentów naczyniowych (AMI — zgon — udar — jakakolwiek rewaskularyzacja); 23% w poważnych niepożądanych zdarzeniach wieńcowych; 20% zgonów z powodu choroby wieńcowej; 17% udarów ogółem i 10% zgonów ogółem.7 Dlatego w profilaktyce wtórnej ASCVD wytyczne wyraźnie zalecają agresywne obniżanie stężenia LDL-C o co najmniej 50% wartości wyjściowych i do poziomu <70 mg/dl lub < 55 mg/dl odpowiednio dla wytycznych ACC lub ESC.1,2 Niemniej jednak obie wytyczne zalecające rozpoczęcie monoterapii statynami po incydencie indeksowym oraz dodanie innych leków (głównie ezetimibu lub PCSK9i), jeśli nie stwierdzono docelowych wartości, zostały osiągnięte podczas obserwacji.1,2 Statyny o wysokiej intensywności stosowane w monoterapii mają zgodnie z wytycznymi ESC i ACC1,2 obniżyć stężenie LDL-C o około 50%, natomiast zgodnie z wytycznymi NICE4 o 40%. Jednak większość raportów z prawdziwego życia dość często ujawniała nie więcej niż 35% do 40% redukcji.8,9 Tak więc niepowodzenia w osiągnięciu docelowych poziomów LDL-C są dość powszechne i oczywiście częściej występują przy wyższych wyjściowych poziomach LDL-C. W danych opublikowanych z rejestru PINNACLE, obejmujących 1,9 miliona pacjentów z ASCVD, tylko 31,9% osób stosujących monoterapię statynami mogło osiągnąć poziom LDL-C <70 mg/dl.10 Podobne wyniki odnotowano w rejestrach NHANES, EUROASPIRE i GOULD.8,11,12 Istnieje wiele dowodów na to, że wczesny okres po zdarzeniu ASCVD jest okresem najbardziej narażonym na nawracające zdarzenia.7,13,14 Wspomniane wcześniej korzyści z CTT obserwowano w ciągu 5 lat obserwacji, jednak wielkość redukcji ryzyka w pierwszych 12 miesiącach była równa skumulowanej redukcji w kolejnych 4 latach.7 W analizie częściowej badania FOURIER intensyfikacja redukcji LDL-C poprzez połączenie ewolokumabu z maksymalnymi tolerowanymi statynami skutkowała większym zmniejszeniem ryzyka u osób z MI niedawno przebytym (≤12 miesięcy) w porównaniu z osobami z odległym (>12 miesięcy) MI; z RRR dla zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru wynoszący 25% vs 15%).15 Prawdopodobnie bezwzględna korzyść ze zintensyfikowanych środków zapobiegawczych jest maksymalizowana, gdy bezwzględne ryzyko jest większe. Można dyskutować, czy rozpoczęcie skojarzonej terapii obniżającej poziom LDL-C niezwłocznie po AMI byłoby bardziej odpowiednie niż narażanie na niebezpieczeństwo ponad dwóch trzecich pacjentów, którzy nie osiągnęliby docelowych wartości LDL-C w tak wrażliwym okresie oczekiwania na ustalenie wskazania w dalszej kolejności. do góry wizyty. Jest to szczególnie niepokojące u pacjentów z wysokim wyjściowym stężeniem LDL-C, u których oczekuje się, że nie osiągną celów przy stosowaniu samych statyn.1,2 W badaniu EVOPACS „Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Subjects with Acute Coronary Syndromes” porównano samą atorwastatynę w dawce 40 mg z kombinacją 40 mg atorwastatyny z PCSK9 Ewolokumab w dawce 420 mg rozpoczęto podczas hospitalizacji z indeksu i powtórzono po 4 tygodniach.9 W odstępie 8 tygodni stężenie LDL-C zmniejszyło się o 35,4% w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu do 77,1% w mmol/l do 2,06±0,63 i od 3,61±1,00 mmol/l do 0,79±0,46 odpowiednio). Warto wspomnieć, że po 8 tygodniach obserwacji osiągnięcie stężenia LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) wystąpiło tylko u 37,6% w grupie otrzymującej monoterapię statyną w porównaniu do 95,7% w grupie otrzymującej leczenie skojarzone.9 Pomimo dużej siły działania inhibitorów PCSK9 w redukcji LDL-C, ACC określa je jako zawyżone i nieopłacalne przy obecnych cenach.2 Ezetymib jest bardzo przystępnym cenowo środkiem, który hamuje wchłanianie egzogennego cholesterolu poprzez działanie na białko Niemana-picka C1 like1. Jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym lekiem, który nie wymaga redukcji ani modyfikacji dawki w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Ze względu na działanie w różnych punktach zawiasowych, ezetimib działa addytywnie do statyn i prowadzi do dalszego zmniejszenia stężenia LDL-C w surowicy o 20%.16,17 Aktualne wytyczne ACC z 2018 r. dotyczące zarządzania cholesterolem dały poziom dowodów klasy (I) (B), że pacjenci z ASCVD uznani za bardzo wysokiego ryzyka i kwalifikowani do leczenia inhibitorami PCSK9 powinni otrzymywać maksymalnie tolerowane statyny i ezetymib.2 W badaniu IMPROVE-IT, „IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial”, dodanie ezetymibu do symwastatyny w dawce 40 mg zmniejszyło MACE o 6,4% w porównaniu z samą symwastatyną w dawce 40 mg u pacjentów z OZW i stężeniem LDL-C > 125 mg/dl.17 Chociaż takie wyniki przemawiają za łączeniem ezetymibu ze statynami po OZW, to symwastatyna w dawce 40 mg jest statyną o umiarkowanym natężeniu i zdecydowanie odradza się zwiększanie dawki do 80 mg.1,2 Ponadto symwastatyna charakteryzuje się licznymi interakcjami lekowymi, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, nietolerancji, a tym samym przerwania leczenia w porównaniu z obecnie częściej stosowaną atorwastatyną i rusowastatyną.2,16 Bezpieczne i przystępne cenowo połączenie statyny o wysokiej intensywności i ezetymibu z góry u pacjentów z AMI może być skuteczniejsze w osiąganiu docelowych wartości LDL-C i zmniejszaniu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z obecną praktyką rozpoczynania monoterapii statynami i odkładania intensyfikacji leczenia o tygodnie lub miesiące do czasu kontynuacji.

Cel pracy Ocena bezpieczeństwa i skuteczności rozpoczynania skojarzonej terapii ezetymibem i statyną w porównaniu z monoterapią statyną we wczesnym okresie po zawale mięśnia sercowego.

Względy etyczne Badanie zostanie rozpoczęte po uzyskaniu zgody komisji etycznej. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od kwalifikujących się uczestników przed włączeniem do badania. Dzięki uczestnictwu pacjenci będą w pełni zorientowani na korzyści i potencjalne skutki uboczne. Otrzymają skrótowy dostęp (poprzez bezpośredni kontakt zespołu badawczego) w przypadku wystąpienia jakichkolwiek problemów lub skarg. Ewentualne skutki uboczne któregokolwiek z zastosowanych leków zostaną dokładnie omówione z pacjentami w celu ich wczesnej identyfikacji i szybkiego zgłoszenia do zespołu badawczego. Pacjenci zostaną poinformowani o harmonogramie wizyt kontrolnych oraz o wynikach badań laboratoryjnych. Tożsamość i dane pacjentów są całkowicie poufne i nie będą ujawniane z wyjątkiem lekarzy prowadzących. Wszystkie dane kliniczne, laboratoryjne oraz dane z badań genetycznych będą traktowane z zachowaniem pełnej poufności. Dane do analiz i wyniki badań laboratoryjnych zostaną zanonimizowane przed przekazaniem ich zespołowi statystycznemu, a tym samym wyniki badań będą pozbawione jakichkolwiek danych osobowych.

Metodologia I. Projekt badania Prospektywne randomizowane badanie kontrolowane. II. Warunki i lokalizacja badania Badanie zostanie przeprowadzone iw pełni wspierane przez Asuan Heart Centre, Fundację Magdi Yacoub.

Naukowcy nie mają żadnych powiązań z przemysłem, nie otrzymywali (i nie otrzymają) funduszy ani wsparcia od jakichkolwiek sponsorów.

III. Badana populacja Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego (obejmuje zarówno STEMI, jak i NSTEMI). Rozpoznanie będzie zależeć od obrazu klinicznego, dwunastodprowadzeniowego EKG, biomarkerów sercowych i echokardiografii, gdy rozpoznanie jest wątpliwe, zgodnie z zaleceniami czwartej uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego.18 IV. Kryteria kwalifikacji Pacjenci z AMI, którzy prawdopodobnie nie osiągną docelowych wartości LDL-C podczas monoterapii statyną.

1. Kryteria włączenia

• Wiek powyżej 18 lat. Kwalifikują się obie płcie.
• Ostry zawał mięśnia sercowego (STEMI lub NSTEMI) w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów.

• Wyjściowe stężenie LDL-C powyżej 125 mg/dl u osób, które nie stosowały stałej terapii hipolipemizującej; lub powyżej 100 mg/dl u osób, które stosowały się (≥ 90 dni) do leczenia statynami o umiarkowanej intensywności.

  2. Kryteria wykluczenia

• Odmowa udziału w badaniu.
• Udowodniono nietolerancję statyn podczas wcześniejszego stosowania.
• Choroby (lub przyjmowanie leków), które uniemożliwiają jednoczesne stosowanie bezpiecznych statyn. [takich jak pacjenci otrzymujący cyklosporynę - gemfibrozyl - pazopanib - typranawir - itrakonazol - ketokonazol]
• Ci, którzy już przestrzegają statyn o wysokiej intensywności.
• Ci, którzy już przyjmują statyny plus środek niestatynowy (ezetymib-PCSK9i-BAS).
• Znana rodzinna dyslipidemia lub TG>500 mg/dl lub LDL-C>190 mg/dl, które w dużym stopniu sugerują przyczyny rodzinne lub wtórne.

• Ciąża lub rozważanie ciąży w ciągu następnych 12 miesięcy. [dotyczy kobiet w okresie rozrodczym] V. Procedury badania

  1. Randomizacja W ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów sekwencja wygenerowana komputerowo zostanie wykorzystana do randomizacji w stosunku 1:1 w celu przydzielenia kwalifikujących się pacjentów do jednej z tych grup; monoterapia statyną (otrzyma 80 mg atorwastatyny) lub połączenie statyn z ezetymibem (otrzyma 80 mg atorwastatyny + 10 mg ezetymibu).
  2. Protokół badania Wyjściowy profil lipidowy zostanie sprawdzony w ciągu 48 godzin od wystąpienia AMI. Profil lipidowy na czczo zostanie zlecony, jeśli triglicerydy będą > 400 mg/dl w wynikach nie na czczo. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zrekrutowani po wyjaśnieniu protokołu badania i uzyskaniu pisemnej świadomej zgody. Próbka krwi żylnej do analizy genetycznej zostanie dostarczona w celu przeprowadzenia najnowocześniejszego sekwencjonowania nowej generacji w celu zbadania alleli genetycznych kasety wiążącej ATP (ABC) typu A1, G5, G8 i CYP450 oraz skorelowania wariantów izoform z reakcją i skutecznością statyn w celu uzyskania LDL- cele C. Sekwencjonowanie genetyczne zostanie przeprowadzone przy użyciu sekwencerów o dużej przepustowości.

Postępowanie z AMI będzie zgodne z zaleceniami najnowszych wytycznych uwzględniających zarówno aspekty interwencyjne, jak i medyczne. Grupa otrzymująca monoterapię statynami będzie otrzymywać atorwastatynę w dawce 80 mg raz na dobę w ramach terapii obniżającej poziom lipidów, w porównaniu z grupą otrzymującą terapię skojarzoną, która będzie otrzymywać atorwastatynę w dawce 80 mg plus ezetymib w dawce 10 mg raz na dobę. Aby zapewnić zaślepienie i zgodność, uczestnicy otrzymają bezpłatnie 2 różnokolorowe opakowania do kontroli lipidów przez 12 miesięcy badania. W ramieniu otrzymującym same statyny oba będą zawierać tabletki 40 mg atorwastatyny, podczas gdy w ramieniu leczenia skojarzonego jedno z nich będzie zawierać tabletki atorwastatyna/ezetymib 40/10 mg, a drugie tabletki atorwastatyna 40 mg. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjmować 1 tabletkę z każdego opakowania na noc.

Poza zarządzaniem LDL-C, w obu ramionach zostaną w równym stopniu wdrożone interwencje związane ze stylem życia i wszystkie inne wytyczne ukierunkowanej terapii medycznej (GDMT). Zespół badawczy, w ramach ogólnej praktyki w AHC, będzie konsolidował porady dotyczące stosowania się do interwencji związanych ze stylem życia i wszystkich innych GDMT, ale nie będzie ich udzielał.

Hs-CRP, ALT, CK i profil lipidowy będą badane na początku badania i po 6 tygodniach badania. Powtórzenie tych lub zlecenie jakichkolwiek innych badań laboratoryjnych będzie dozwolone w każdym innym czasie uznanym za klinicznie wskazany. Pacjenci otrzymujący statyny w monoterapii, którzy nie osiągnęli docelowego stężenia LDL-C w ciągu 6-tygodniowej obserwacji, otrzymają przepisany ezetymib jako dodatek do ich schematu leczenia (zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi najlepszych praktyk), ale pozostaną oznaczeni jako grupa otrzymująca początkową monoterapię.

Uczestnicy będą mieli kliniczną wizytę kontrolną po 6 tygodniach, 6 miesiącach, a następnie po 1 roku. Zostaną jednak poinstruowani, aby kontaktowali się z zespołem badawczym w przypadku każdej istotnej skargi klinicznej lub nagłego wypadku. Fundacja Magdi Yacoub ponosi pełną odpowiedzialność za zarządzanie wszelkimi powikłaniami klinicznymi lub zdarzeniami niepożądanymi wynikającymi z (lub związanymi) z badanym środkiem. Po zakończeniu badania (1 rok) uczestnikom zostaną zaproponowane regularne wizyty kontrolne zgodnie z polityką instytucjonalną AHC.

VI. Wyniki badań

1. Podstawowy wynik

   • Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wymagany docelowy poziom LDL-C zgodnie z wytycznymi ACC (<70 mg/dl) w odstępie 6 tygodni. (Punkt końcowy skuteczności)
   • Wolność od zwiększenia aktywności aminotransferaz alaninowych (ALT) ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy LUB bólów mięśni związanych ze zwiększeniem aktywności CK ponad 4-krotnie powyżej górnej granicy normy. (punkt końcowy bezpieczeństwa)

2. Wyniki drugorzędne

   • Odsetek pacjentów osiągających > 50% zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych i do poziomu <70 mg/dl w odstępie 6 tygodni.
   • Procent redukcji LDL-C od wartości wyjściowej do odstępu 6 tygodni.
   • Zmniejszenie poziomu wysokoczułego białka C-reaktywnego (hs-CRP) od wartości początkowej do odstępu 6 tygodni.
   • Korelacja skuteczności statyn w zmniejszaniu LDL-C i/lub powodowaniu działań niepożądanych związanych ze statynami z allelami genetycznymi typu ABC A1, G5 i G8 oraz CYP450, które, jak się uważa, wpływają na farmakokinetykę i farmakodynamikę statyn.
   • Przeżycie wolne od MACE po 1 roku (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych; zawał serca bez zgonu; hospitalizacja z powodu ACS, pilna nieplanowana rewaskularyzacja i udar naczyniowo-mózgowy).

Analiza statystyczna I. Wielkość próby Wielkość próby obliczono przy użyciu oprogramowania statystycznego MedCalc w wersji 19.0.4 (MedCalc Software, Ostenda, Belgia; https://www.medcalc.org; 2019) dostosowując margines błędu typu 1 na 0,05 i wykorzystując moc badania 90%. Oczekiwany odsetek pacjentów stosujących monoterapię statynami, u których osiągnięto docelowe stężenie LDL-C, został dostosowany do 50% (wyniósł 37,6% w grupie kontrolnej EVOPACS 9), aw grupie otrzymującej leczenie skojarzone spodziewaliśmy się, że odsetek ten wyniesie 70%. W związku z tym zaproponowano minimalną próbę 268 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 1:1. Grupa badawcza planowała mieć próbkę 500 pacjentów w 2 grupach po 250 osób.

II. Analiza statystyczna Do analizy danych zostanie wykorzystany pakiet statystyczny oprogramowania do nauk społecznych (SPSS), wersja 22 dla systemu Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Dane kategoryczne zostaną przedstawione jako częstość i procenty (n (%)), a korelacje między nimi zostaną przeanalizowane za pomocą testu chi-kwadrat. Dane ciągłe zostaną sprawdzone pod kątem normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka i zostaną przedstawione odpowiednio jako średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (rozstęp międzykwartylowy). Dane ciągłe będą analizowane przy użyciu jednoczynnikowej analizy wariancji (ANOVA). Powtarzane pomiary będą analizowane przy użyciu analizy wariancji (ANOVA) dla powtarzanych pomiarów z porównaniami parami post-hoc przy użyciu testów Tukeya i Bonferroniego. Wartość p prawdopodobieństwa mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.