Az ezetimib felhasználása korai akut szívinfarktus után, "EzAMI-próba" (EzAMI)

Bevezetés:

Az „atheroscleroticus cardiovascularis betegség” ASCVD jelentős eseménye után, mint például a stroke vagy az „akut szívinfarktus” AMI, a legjobb gyakorlatok klinikai irányelvei nyomatékosan javasolják a nagy intenzitású statinterápia azonnali megkezdését az ismétlődő események másodlagos megelőzésére.1-4 A plakk stabilizáló hatásának, a pleotróp gyulladáscsökkentő hatásának köszönhetően az "alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin" LDL-C-t csökkentő hatásai mellett a sztatinok kapták a legmagasabb szintű ajánlásokat ezekben a beállításokban.5,6 A Cholesterol Treatment Trialist "CTT" együttműködéséből 26 vizsgálatból 170 000 eset tanulmányozása során megtudtuk, hogy az LDL-C csökkenés mértéke a nemkívánatos események arányos csökkenésében nyilvánul meg. Azt találták, hogy minden 1 mmol/l (38,8 mg/dl) LDL-C csökkenés párhuzamba állítható a jelentősebb vaszkuláris események 22%-ával (AMI-halál-stroke-bármilyen revaszkularizáció); 23% súlyos szívkoszorúér-eseményekben; 20% a koszorúér-betegség halálozásában; 17%-a a teljes stroke-ban és 10%-a az összes halálozásban.7 Ezért az ASCVD másodlagos megelőzésében az irányelvek egyértelműen előírják az LDL-C agresszív csökkentését a kiindulási értékek legalább 50%-ával és 70 mg/dl vagy < LDL-szintre. 55 mg/dl az ACC, illetve az ESC irányelvek esetében.1,2 Mindazonáltal mindkét irányelv azt utasította, hogy az indexesemény után kezdjék meg a sztatin-monoterápiát, és más szerek (főleg Ezetimibe vagy PCSK9i) hozzáadását írják elő, ha a célokat nem érték el a követés során.1,2 A nagy intenzitású sztatinok monoterápiaként az ESC és az ACC irányelvek1,2 szerint várhatóan körülbelül 50%-kal csökkentik az LDL-C szintet, míg a NICE irányelvei szerint4 40%-kal. A legtöbb valós tapasztalatból származó jelentés azonban gyakran legfeljebb 35-40%-os csökkenést mutatott ki.8,9 Így az LDL-C célszint elérésének kudarca meglehetősen gyakori, és nyilvánvalóan gyakoribb magasabb kiindulási LDL-C szint esetén. Az 1,9 millió ASCVD-ben szenvedő beteget magában foglaló PINNACLE regiszterből közzétett adatok szerint a sztatin monoterápiában részesülőknek csak 31,9%-a tudott elérni 70 mg/dl LDL-C-értéket.10 Hasonló eredményekről számoltak be az NHANES, EUROASPIRE és GOULD regiszterekben.8,11,12 Számos bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az ASCVD-esemény utáni korai időszak a legsebezhetőbb időszak az ismétlődő események számára.7,13,14 A korábban említett előnyök a CTT-ben 5 éves követés alatt voltak megfigyelhetők, ennek ellenére a kockázatcsökkenés mértéke a legkorábbi 12 hónapban megegyezett a következő 4 év kumulatív csökkenésével.7 A FOURIER-vizsgálat egy részanalízisében az LDL-C-csökkentés fokozása az Evolocumab és a maximálisan tolerált sztatinok kombinálásával nagyobb kockázatcsökkenést eredményezett a közelmúltban (≤12 hónapos) MI-ben szenvedőknél, mint a távoli (>12 hónapos) MI-ben szenvedőknél; CV-halál, MI vagy stroke esetén 25% vs 15%) RRR-vel.15 Valószínűleg a megerősített megelőző intézkedések abszolút haszna akkor maximalizálható, ha az abszolút kockázat nagyobb. Vitatható, hogy a kombinált LDL-koleszterinszint-csökkentő terápiák azonnali megkezdése az AMI után helyénvalóbb lenne, mint azon betegek több mint kétharmadának veszélyeztetése, akik nem érik el az LDL-C-célokat egy ilyen sérülékeny időszakon keresztül, amíg az indikáció megállapítására várnak. látogatások. Ez különösen aggodalomra ad okot azoknál a betegeknél, akiknek kiindulási LDL-C-szintje magas, és várhatóan nem érik el céljukat önmagában sztatinokkal.1,2 Az "Evolocumab az LDL-koleszterinszint korai csökkentésére akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél" című EVOPACS-tanulmány 40 mg atorvasztatint önmagában vizsgált, összehasonlítva a 40 mg atorvasztatin és a 420 mg PCSK9 evolocumab kombinációjával, amelyet az index kórházi kezelés alatt indítottak, és 4 hét után megismételték. 8 hetes intervallumban az LDL-C 35,4%-kal csökkent az atorvasztatin csoportban, szemben az evolokumab + atorvasztatin 77,1%-kal (3,42±0,94-ről). mmol/L-re 2,06±0,63-ra és 3,61±1,00-ra mmol/L-re 0,79±0,46-ra illetőleg). Érdemes megemlíteni, hogy a 8 hetes követési időre az LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) elérése csak 37,6%-ban fordult elő a statin monoterápiában, szemben a kombinációs karon 95,7%-kal.9 Annak ellenére, hogy a PCSK9-gátlók nagy hatékonysággal csökkentik az LDL-C-szintet, az ACC túlárazottnak és nem költséghatékonynak írja le őket a jelenlegi árak mellett. Az Ezetimib egy nagyon kedvező árú szer, amely a Nieman-pick C1 like1 fehérjére hatva gátolja az exogén koleszterin felszívódását. Ez egy biztonságos és jól tolerálható gyógyszer, amely mérsékelt vese- vagy májműködési zavar esetén nem igényel dóziscsökkentést vagy módosítást. Mivel a különböző csuklópontokon fejti ki hatását, az Ezetimibe a sztatinokhoz additív hatást fejt ki, és a szérum LDL-C szint további 20%-os csökkenéséhez vezet.16,17 A jelenlegi ACC 2018-as koleszterinkezelési iránymutatások (I) osztályú (B) szintű bizonyítékot adtak arra vonatkozóan, hogy az ASCVD-ben szenvedő betegeknek, akiket nagyon magas kockázatnak ítéltek, és PCSK9-gátlókra gondolnak, a maximálisan tolerálható sztatinokat és ezetimibet kell kapniuk. Az IMPROVE-IT, "Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial" című vizsgálatban az Ezetimibe 40 mg szimvasztatinhoz való hozzáadása 6,4%-kal csökkentette a MACE-t az önmagában adott 40 mg szimvasztatinhoz képest olyan betegeknél, akiknél ACS és LDL-C > 125 mg/dl.17 Bár ezek az eredmények az Ezetimib sztatinokkal való kombinálása mellett szólnak ACS után, a 40 mg-os Simvastatin azonban közepes intenzitású sztatin, és a titrálás 80 mg-ra erősen nem javasolt.1,2 Ezenkívül a szimvasztatint többszörös gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás jellemzi, ami a jelenleg gyakrabban használt atorvasztatinhoz és ruzovasztatinhoz képest növeli a mellékhatások, intolerancia és így a kezelés abbahagyásának esélyét.2,16 Mivel biztonságos és megfizethető, a nagy intenzitású sztatin és ezetimib előzetes kombinációja az AMI-s betegek számára hatékonyabb lehet az LDL-C-célértékek elérésében és a nemkívánatos események csökkentésében a jelenlegi gyakorlathoz képest, amely szerint a sztatin-monoterápia elkezdődik, és az intenzitást hetekről hónapokra halasztják. nyomon követéséről.

A munka célja A kombinált ezetimib és statin terápia biztonságosságának és hatékonyságának értékelése a statin monoterápiához képest korai AMI után.

Etikai megfontolások A vizsgálatot az etikai bizottság jóváhagyása után kell elindítani. A jogosult résztvevőktől tájékozott hozzájárulást kell kérni a vizsgálatba való beiratkozás előtt. A betegek teljes mértékben tájékozottak lesznek a részvétel előnyeiről és lehetséges káros hatásairól. Problémák vagy panaszok esetén gyors elérést kapnak (a tanulmányi csoport közvetlen kapcsolattartásán keresztül). Bármelyik alkalmazott gyógyszer lehetséges mellékhatásait alaposan megvitatják a betegekkel a korai felismerés és a kutatócsoportnak történő gyors jelentés érdekében. A betegek tájékoztatást kapnak a nyomon követési vizitek ütemtervéről és a vizsgálat által diktált laboratóriumi munkavégzésről. A betegek személyazonossága és adatai teljes mértékben bizalmasak, és nem adják ki, kivéve a kezelőorvosoknak. Minden klinikai, laboratóriumi és genetikai vizsgálatokból származó adatot teljes titoktartással kezelünk. Az elemzéshez és a laboratóriumi eredményekhez szükséges adatokat anonimizáljuk, mielőtt azokat a statisztikai csoportnak átadnák, így a vizsgálati eredmények mentesek minden személyes adattól.

Módszertan I. Tanulmánytervezés Prospektív randomizált, kontrollált vizsgálat. II. A vizsgálat helyszíne és helyszíne A vizsgálatot az Asszuáni Szívközpontban, a Magdi Yacoub Alapítvány teljes mértékben támogatja.

A kutatók semmilyen kapcsolatban nem állnak az iparral, nem kaptak (és nem is fognak) támogatást vagy támogatást szponzoroktól.

III. Vizsgálati populáció Akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek (mind a STEMI, mind az NSTEMI ide tartozik). A diagnózis a klinikai képen, a tizenkét elvezetéses EKG-n, a szív biomarkerén és az echokardiográfián múlik, ha a diagnózis kétséges, ahogy azt a szívinfarktus 4. univerzális definíciója javasolja.18 IV. Alkalmassági kritériumok AMI-vel jelentkező betegek, akik valószínűleg nem érik el az LDL-C-célértéket sztatin-monoterápia mellett.

1. Felvételi kritériumok

• Kora több mint 18 év. Mindkét nem jogosult.
• Akut miokardiális infarktus (STEMI vagy NSTEMI) a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül.

• 125 mg/dl feletti kiindulási LDL-C azoknál, akik nem kaptak következetes lipidcsökkentő terápiát; vagy 100 mg/dl felett azoknál, akik megfeleltek (≥ 90 napig) közepes intenzitású sztatinkezelésben.

  2. Kizárási kritériumok

• A vizsgálatban való részvétel megtagadása.
• A korábbi használat során bizonyított sztatin-intolerancia.
• Olyan állapotok (vagy gyógyszerek szedése), amelyek nem teszik lehetővé a sztatinok egyidejű biztonságos használatát. [például ciklosporint - gemfibrozilt - pazopanibot - tipranavirt - itrakonazolt - ketokonazolt kapó betegek]
• Azok, akik már megfelelnek a nagy intenzitású sztatinoknak.
• Azok, akik már sztatinokat és nem sztatin hatóanyagot (ezetimibe-PCSK9i-BAS) szednek.
• Ismert familiáris dyslipidaemia vagy TG>500 mg/dl vagy LDL-C>190 mg/dl, amelyek erősen utalnak familiáris vagy másodlagos okokra.

• Terhes vagy terhességet tervez a következő 12 hónapban. [releváns a fogamzóképes időszakban lévő nőkre] V. Tanulmányi eljárások

  1. Randomizálás A tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül egy számítógép által generált szekvencia kerül felhasználásra az 1:1 arányú véletlenszerű besoroláshoz, hogy a megfelelő betegeket besorolják bármelyikbe; sztatin monoterápia (80 mg atorvasztatint kap) vagy sztatin-ezetimib kombináció (80 mg atorvasztatin + 10 mg ezetimib).
  2. Vizsgálati Protokoll A kiindulási lipidprofilt az AMI kezdetétől számított 48 órán belül ellenőrizzük. Az éhomi lipidprofilt akkor kell elrendelni, ha a trigliceridek > 400 mg/dl a nem éhgyomri eredményekben. A jogosult betegek felvételére a vizsgálati protokoll ismertetése és írásos beleegyező nyilatkozat megszerzése után kerül sor. Vénás vérmintát biztosítunk genetikai elemzéshez a legmodernebb következő generációs szekvenálás elvégzéséhez az A1, G5, G8 és CYP450 típusú ATP Binding Cassette (ABC) genetikai alléljainak vizsgálatára, valamint az izoforma variánsok és a sztatinok érzékenységének és hatékonyságának korrelációjára az LDL-szint elérése érdekében. C célpontok. A genetikai szekvenálást nagy áteresztőképességű szekvenátorok segítségével hajtják végre.

Az AMI kezelése a legújabb iránymutatások ajánlásai szerint történik, beleértve mind az intervenciós, mind az orvosi szempontokat. A sztatin-monoterápiás csoport napi egyszeri 80 mg atorvasztatint kap lipidcsökkentő terápiaként, szemben a kombinált terápiás karral, amely 80 mg atorvasztatint plusz 10 mg ezetimibet kap naponta egyszer. A vakság és a megfelelés biztosítása érdekében a résztvevők ingyenesen kapnak 2 különböző színű csomagolást a lipidszabályozáshoz a vizsgálat 12 hónapja alatt. Az önmagában sztatinokat tartalmazó karon mindkettő 40 mg-os atorvasztatint tartalmaz, míg a kombinációs karon az egyik 40/10 mg-os atorvastatin/ezetimib-et, a másik pedig 40 mg-os atorvasztatint tartalmaz. A betegeket arra utasítják, hogy minden csomagolásból vegyenek be 1 tablettát éjszaka.

Az LDL-C kezelésen kívül az életmódbeli beavatkozásokat és minden egyéb iránymutatást az irányított orvosi terápia (GDMT) egyformán végrehajtják mindkét karban. A tanulmányozó csoport az AHC általános gyakorlatának részeként megerősíti az életmódbeli beavatkozásoknak és minden egyéb GDMT-nek való megfelelésre vonatkozó tanácsokat, de nem adja meg azokat.

A Hs-CRP-t, az ALT-t, a CK-t és a lipidprofilt a vizsgálat kezdetén és a vizsgálat 6. hetében tesztelik. Ezek megismétlése vagy bármely más laboratóriumi vizsgálat elrendelése a klinikailag indokoltnak tekintett bármely más időpontban megengedett. Azok a betegek, akik a sztatin monoterápiás karon nem érik el a cél LDL-C szintet a 6 hetes követés során, ezetimibet is kapnak a kezelési rend mellett (a jelenlegi legjobb gyakorlatra vonatkozó irányelvek szerint), de továbbra is kezdeti monoterápiás csoportként jelölik meg őket.

A résztvevők klinikai utóvizsgálaton vesznek részt 6 hetesen, 6 hónapos korban, majd 1 éves korban. Mindazonáltal utasítják őket, hogy minden releváns klinikai panasz vagy vészhelyzet esetén lépjenek kapcsolatba a kutatócsoporttal. A Magdi Yacoub Alapítvány teljes mértékben felelős a vizsgálati szerből eredő (vagy azzal kapcsolatos) klinikai szövődmények vagy nemkívánatos események kezeléséért. A vizsgálat lejárta után (1 év) a résztvevők rendszeres utólagos találkozókat kapnak az AHC intézményi szabályzatának megfelelően.

VI. Tanulmányi eredmények

1. Elsődleges eredmény

   • Azon betegek százaléka, akik 6 hetes időközönként elérik a szükséges LDL-C-célértéket az ACC-irányelvek szerint (<70 mg/dl). (Hatékonysági végpont)
   • Az alanin transzamináz emelkedés (ALT) mentessége a felső referenciahatár több mint 3-szorosától VAGY a felső referenciahatár 4-szeresét meghaladó CK-emelkedéssel kapcsolatos izomfájdalmak. (Biztonsági végpont)

2. Másodlagos eredmények

   • Azon betegek százalékos aránya, akiknél a kiindulási értékhez képest több mint 50%-os csökkenést és 70 mg/dl LDL-C alatti szintet értek el 6 hetes intervallummal.
   • Az LDL-C csökkenés százalékos aránya a kiindulási értékről 6 hetes intervallumra.
   • A nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hs-CRP) csökkentése a kiindulási értékről 6 hetes intervallumra.
   • A sztatinok korrelációs hatékonysága az LDL-C csökkentésében és/vagy a sztatinokkal kapcsolatos káros hatások kiváltásában az A1, G5 és G8 ABC és a CYP450 genetikai alléljaira, amelyekről úgy gondolják, hogy befolyásolják a sztatinok farmakokinetikáját és farmakodinamikáját.
   • MACE-mentes túlélés 1 éves korban (kardiovaszkuláris halál; nem fatális MI; kórházi kezelés ACS miatt, sürgős, nem tervezett revascularisatió és agyi érrendszeri stroke).

Statisztikai elemzés I. Mintaméret A minta méretét a MedCalc Statistical Software 19.0.4-es verziójával számítottuk ki (MedCalc Software, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2019) 0,05-re korrigálja az 1-es típusú hiba árrését, és 90%-os tanulmányi teljesítményt használ. Az LDL-C célértéket elérő, statin monoterápiában részesülő betegek várható arányát 50%-ra állítottuk be (37,6% volt az EVOPACS 9 kontroll karjában), és azt vártuk, hogy ez az arány 70% lesz a kombinációs csoportban. Ennek megfelelően minimum 268 betegből álló mintát javasoltak 1:1 arányban randomizált módon. A kutatócsoport 500 betegből álló mintát tervezett 2, egyenként 250 fős csoportban.

II. Statisztikai elemzés A társadalomtudományi (SPSS) szoftver statisztikai csomagját, a Microsoft Windows 22-es verzióját (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) fogják használni az adatok elemzéséhez. A kategorikus adatokat gyakoriságban és százalékban (n (%)) mutatjuk be, és a köztük lévő összefüggéseket chi-négyzet teszttel elemezzük. A folyamatos adatokat a Shapiro-Wilk teszt segítségével ellenőrizzük a normalitás szempontjából, és megfelelő módon átlagként (szórás) vagy mediánként (interkvartilis tartomány) jelenítjük meg. A folyamatos adatokat egyirányú varianciaanalízissel (ANOVA) elemezzük. Az ismételt méréseket varianciaanalízissel (ANOVA) elemezzük az ismételt mérésekhez, post-hoc páronkénti összehasonlítással, Tukey és Bonferroni tesztek segítségével. A 0,05-nél kisebb valószínűségi p értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintjük.