Ezetimib-anvendelse tidligt efter akut myokardieinfarkt, "EzAMI-forsøg" (EzAMI)

Introduktion:

Efter en større hændelse af "aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom" ASCVD, såsom et slagtilfælde eller "akut myokardieinfarkt" AMI, anbefaler kliniske retningslinjer for bedste praksis på det kraftigste øjeblikkelig påbegyndelse af højintensiv statinbehandling til sekundær forebyggelse af tilbagevendende hændelser.1-4 På grund af dens plakstabiliserende virkninger, pleotropiske antiinflammatoriske virkninger, udover dens "Low Density Lipoprotein-Cholesterol" LDL-C-sænkende virkninger, modtog statiner de højeste niveauer af anbefalinger i disse indstillinger.5,6 Vi lærte fra Kolesterol Treatment Trialist "CTT"-samarbejdet ved at studere 170.000 tilfælde fra 26 forsøg, at omfanget af LDL-C-reduktion oversættes til en proportional reduktion af bivirkninger.7 Det blev fundet, at hver 1 mmol/L (38,8 mg/dl) reduktion i LDL-C er parallelt med 22 % i større vaskulære hændelser (AMI-dødsfald-slagtilfælde-enhver revaskularisering); 23 % i alvorlige uønskede koronare hændelser; 20 % i dødsfald med kranspulsåresygdomme; 17 % i total slagtilfælde og med 10 % i totale dødsfald.7 Derfor instruerer retningslinjerne i sekundær forebyggelse af ASCVD klart for aggressiv reduktion af LDL-C med mindst 50 % af basislinjeværdierne og til niveauer <70 mg/dl eller < 55 mg/dl for henholdsvis ACC- eller ESC-retningslinjer.1,2 Ikke desto mindre er begge retningslinjer instrueret om at påbegynde statiner som monoterapi efter indekshændelsen og at tilføje andre midler (hovedsageligt; Ezetimibe eller PCSK9i), hvis målene ikke blev fundet i opfølgningerne.1,2 Højintensive statiner som monoterapi forventes i henhold til ESC- og ACC-retningslinjer1,2 at reducere LDL-C-niveauer med omkring 50 %, mens det ifølge NICE-retningslinjerne4 med 40 % forventes. Imidlertid afslørede de fleste rapporter fra det virkelige liv ret ofte ikke mere end 35 %-til-40 % reduktioner.8,9 Således er manglende opnåelse af mål-LDL-C-niveauer ret udbredt, og det er naturligvis mere almindeligt med højere baseline-LDL-C-niveauer. I data offentliggjort fra PINNACLE-registret, der involverede 1,9 millioner patienter med ASCVD, kunne kun 31,9 % af dem i statin-monoterapi opnå LDL-C <70 mg/dl.10 Lignende resultater blev rapporteret i NHANES-, EUROASPIRE- og GOULD-registrene.8,11,12 Der er mange beviser for, at den tidlige periode efter en ASCVD-hændelse er den mest sårbare periode for tilbagevendende hændelser.7,13,14 De tidligere nævnte fordele i CTT blev observeret over 5 års opfølgning, men størrelsen af ​​risikoreduktion i de tidligste 12 måneder var lig med den kumulative reduktion i de efterfølgende 4 år.7 I en delanalyse fra FOURIER-studiet resulterede intensivering af LDL-C-reduktion ved at kombinere Evolocumab med maksimalt tolererede statiner i større risikoreduktion hos dem med nylig (≤12 måneder) MI sammenlignet med dem med fjerntliggende (>12 måneder) MI; med en RRR for CV-død, MI eller slagtilfælde på 25 % mod 15 %).15 Det er sandsynligt, at den absolutte fordel ved intensiverede forebyggende foranstaltninger maksimeres, når den absolutte risiko er større. Det kan argumenteres for, at påbegyndelse af kombinations-LDL-C-sænkende behandlinger umiddelbart efter AMI ville være mere passende end at bringe mere end to tredjedele af de patienter i fare, som ville undlade at nå LDL-C-målene gennem en så sårbar periode, mens de venter på at etablere den efterfølgende indikation. op besøg. Dette er særligt bekymrende hos patienter med høj baseline LDL-C, der forventes ikke at nå mål med statiner alene.1,2 EVOPACS-studiet, "Evolocumab til tidlig reduktion af LDL-kolesterolniveauer hos patienter med akutte koronare syndromer" testede atorvastatin 40 mg alene sammenlignet med at kombinere atorvastatin 40 mg plus PCSK9 Evolocumab 420 mg startede under indekshospitalet og gentoges efter 4 uger9. Med 8 ugers interval blev LDL-C reduceret med 35,4 % i atorvastatingruppen sammenlignet med 77,1 % i Evolocumab + atorvastatin (fra 3,42±0,94) mmol/L til 2,06±0,63 og fra 3,61±1,00 mmol/L til 0,79±0,46 henholdsvis). Værd at nævne, at opnåelse af LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) inden for 8 ugers opfølgningstid kun forekom hos 37,6 % i statin-monoterapien sammenlignet med 95,7 % i kombinationsarmen.9 På trods af den høje styrke af PCSK9-hæmmere i LDL-C-reduktion, beskriver ACC dem som overpris og ikke omkostningseffektive i de nutidige priser.2 Ezetimibe er et meget overkommeligt middel, der hæmmer eksogen kolesterolabsorption ved at virke på Nieman-pick C1 like1 protein. Det er et sikkert og veltolereret lægemiddel, der ikke behøver dosisreduktion eller justering ved moderat nyre- eller leverdysfunktion. På grund af at Ezetimib virker på forskellige hængselspunkter, virker det additivt til statiner og fører til yderligere 20 % reduktion af serum-LDL-C-niveauer.16,17 De nuværende ACC 2018 retningslinjer for kolesterolbehandling gav et klasse (I) niveau af evidens (B), at patienter med ASCVD vurderet til at have meget høj risiko og overvejes for PCSK9-hæmmere, bør modtage maksimalt tolererede statiner og ezetimib.2 I IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", reducerede tilføjelse af Ezetimibe til Simvastatin 40 mg MACE med 6,4 % sammenlignet med Simvastatin 40 mg alene hos patienter med ACS og LDL-C > 125 mg/dl.17 Selvom sådanne resultater taler for at kombinere Ezetimib med statiner efter ACS, er Simvastatin i en dosis på 40 mg et statin med moderat intensitet, og optitrering til 80 mg frarådes kraftigt.1,2 Desuden er Simvastatin karakteriseret ved flere lægemiddel-interaktioner, et problem, der øgede chancerne for bivirkninger, intolerance og dermed behandlingsophør sammenlignet med det i øjeblikket oftere anvendte atorvastatin og rusovastatin.2,16 Fordi den er sikker og overkommelig, kan en forudgående kombination af højintensitetsstatin plus ezetimibe til AMI-patienter være mere effektiv til at nå LDL-C-mål og reducere bivirkninger sammenlignet med den nuværende praksis med at påbegynde statinmonoterapi og udskyde intensivering uger til måneder indtil tidspunktet. af opfølgning.

Formålet med arbejdet Evaluer sikkerheden og effektiviteten af ​​at påbegynde kombineret ezetimib plus statinbehandling sammenlignet med statinmonoterapi tidligt efter AMI.

Etiske overvejelser Undersøgelsen skal iværksættes efter godkendelse af den etiske komité. Informeret samtykke vil blive indhentet fra kvalificerede deltagere forud for tilmelding til undersøgelsen. Patienterne vil være fuldt orienteret om fordelene og potentielle negative virkninger ved deltagelse. De vil få en genvejsadgang (gennem undersøgelsesteamets direkte kontakt) i tilfælde af problemer eller klager. Mulige bivirkninger af enhver af de brugte lægemidler vil blive grundigt diskuteret med patienterne for tidlig identifikation og hurtig rapportering til forskerholdet. Patienterne vil blive informeret om tidsplanen for opfølgningsbesøg og om den undersøgelsesdikerede laboratorieoparbejdning. Patienternes identitet og data er fuldstændig fortrolige og vil ikke blive videregivet undtagen til behandlende læger. Alle kliniske, laboratoriedata og data fra genetiske tests vil blive behandlet med fuld fortrolighed. Data til analyse og laboratorieresultater vil blive anonymiseret, før de gives til det statistiske team, og undersøgelsesresultater vil således være fri for persondata.

Metode I. Studiedesign En prospektiv randomiseret kontrolleret undersøgelse. II. Studiemiljø og placering Undersøgelsen vil blive udført i og fuldt støttet af Aswan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation.

Forskerne har ingen tilknytning til industrien, modtog (og vil) ikke midler eller støtte fra nogen sponsorer.

III. Undersøgelsespopulation Patienter med akut myokardieinfarkt (både STEMI og NSTEMI er inkluderet). Diagnosen vil afhænge af klinisk præsentation, 12-aflednings-EKG, hjertebiomarkører og ekkokardiografi, når diagnosen er tvivlsom som anbefalet af den 4. universelle definition af myokardieinfarkt.18 IV. Kvalifikationskriterier Patienter, der præsenteres af AMI, og som sandsynligvis ikke opnår LDL-C-mål på statinmonoterapi.

1. Inklusionskriterier

• Alder mere end 18 år. Begge køn er berettigede.
• Akut myokardieinfarkt (STEMI eller NSTEMI) inden for 48 timer fra symptomernes begyndelse.

• Baseline LDL-C over 125 mg/dl for dem, der ikke var i konsekvent lipidsænkende behandling; eller over 100 mg/dl for dem, der var kompatible (≥ 90 dage) på statinbehandling med moderat intensitet.

  2. Eksklusionskriterier

• Afvisning af at deltage i undersøgelsen.
• Påvist intolerance over for statiner ved tidligere brug.
• At have tilstande (eller tage medicin), der ikke tillader samtidig sikker brug af statiner. [såsom patienter, der får Cyclosporin - Gemfibrozil - Pazopanib - Tipranavir - Itraconazol - Ketoconazol]
• Dem, der allerede er kompatible med højintensive statiner.
• Dem, der allerede er på statiner plus ikke-statinmiddel (ezetimibe-PCSK9i-BAS).
• Kendt familiær dyslipidæmi eller med TG>500 mg/dl eller LDL-C>190 mg/dl, som i høj grad tyder på familiære eller sekundære årsager.

• Gravid eller overvejer graviditet i de følgende 12 måneder. [relevant for kvinder i den fødedygtige periode] V. Undersøgelsesprocedurer

  1. Randomisering Inden for 48 timer efter symptomernes opståen, vil en computergenereret sekvens blive brugt til randomisering i 1:1 måde for at allokere kvalificerede patienter til enten; statin monoterapi (vil modtage atorvastatin 80 mg) eller statiner-ezetimib kombination (vil modtage atorvastatin 80 mg + ezetimib 10 mg).
  2. Undersøgelsesprotokol En baseline-lipidprofil vil blive kontrolleret inden for 48 timer fra AMI-starten. En fastende lipidprofil vil blive bestilt, hvis triglyceriderne var > 400 mg/dl i de ikke-fastende resultater. Kvalificerede patienter vil blive rekrutteret efter at have forklaret undersøgelsesprotokollen og opnået et skriftligt informeret samtykke. En venøs blodprøve til genetisk analyse vil blive tilvejebragt for at udføre banebrydende næste generations sekvensering for at undersøge for genetiske alleler af ATP Binding Cassette (ABC) typer A1, G5, G8 og CYP450 og korrelere isoformvarianter med statinrespons og effekt for at opnå LDL- C mål. Genetisk sekventering vil blive udført ved hjælp af high-throughput-sequencere.

Håndtering af AMI vil være i overensstemmelse med de seneste retningslinjers anbefalinger, herunder både de interventionelle og de medicinske aspekter. Statinmonoterapiarmen vil modtage atorvastatin 80 mg én gang dagligt som deres lipidsænkende behandling sammenlignet med kombinationsterapiarmen, som vil modtage atorvastatin 80 mg plus ezetimibe 10 mg én gang dagligt. For at sikre blinding og compliance vil deltagerne gratis blive forsynet med 2 forskelligt farvede pakninger til lipidkontrol gennem de 12 måneder af undersøgelsen. I statinarmen alene vil begge indeholde atorvastatin 40 mg tabletter, mens den ene for kombinationsarmen vil indeholde atorvastatin/ezetimib 40/10 mg, og den anden vil være atorvastatin 40 mg tabletter. Patienterne vil blive instrueret i at have 1 tablet fra hver pakning om natten.

Bortset fra LDL-C-behandling, vil livsstilsinterventioner og alle andre retningslinjer rettet medicinsk terapi (GDMT) blive implementeret ligeligt i begge arme. Undersøgelsesholdet, som en del af den almene praksis i AHC, vil konsolidere råd om overholdelse af livsstilsinterventioner og alle andre GDMT, men vil ikke give dem.

Hs-CRP, ALT, CK og lipidprofil vil blive testet ved baseline og 6 uger efter undersøgelsen. Gentagelse af disse eller bestilling af anden laboratoriebearbejdning vil være tilladt på ethvert andet tidspunkt, der anses for at være klinisk indiceret. Patienter i statinmonoterapi-armen, der ikke opnår mål-LDL-C-niveauer efter 6-ugers opfølgning, vil blive ordineret ezetimibe ud over deres regime (i henhold til gældende retningslinjer for bedste praksis), men vil forblive mærket som initial monoterapigruppe.

Deltagerne vil have et klinisk opfølgningsbesøg efter 6 uger, 6 måneder derefter efter 1 år. De vil dog blive bedt om at kontakte forskerholdet ved enhver relevant klinisk klage eller nødsituation. Magdi Yacoub Foundation er fuldstændig ansvarlig for håndteringen af ​​enhver klinisk komplikation eller uønskede hændelser som følge af (eller relateret til) undersøgelsesmidlet. Efter studiets afslutning (1 år) vil deltagerne blive tilbudt de regelmæssige opfølgningsaftaler i henhold til AHC institutionspolitik.

VI. Studieresultater

1. Primært resultat

   • Procentdel af patienter, der opnår de nødvendige LDL-C-mål i henhold til ACC-retningslinjerne (<70 mg/dl) med 6 ugers interval. (Effektivitetsslutpunkt)
   • Frihed fra alanintransaminase elevation (ALT) mere end 3 gange øvre referencegrænse ELLER muskelsmerter forbundet med CK elevation mere end 4 gange øvre referencegrænse. (Sikkerhedsslutpunkt)

2. Sekundære resultater

   • Procentdel af patienter, der opnår > 50 % reduktion fra baseline og til et niveau <70 mg/dl LDL-C til 6 ugers interval.
   • Procent af LDL-C-reduktion fra baseline til 6 ugers interval.
   • Reduktion af højfølsomt C-reaktivt protein (hs-CRP) fra baseline til 6 ugers interval.
   • Korrelerende effektivitet af statiner til at reducere LDL-C og/eller forårsage statinrelaterede bivirkninger til genetiske alleler af ABC-type A1, G5 og G8 og CYP450, som menes at påvirke statinernes farmakokinetik og farmakodynamik.
   • MACE-fri overlevelse efter 1 år (kardiovaskulær død; ikke-fatal-MI; hospitalsindlæggelse for ACS, akut uplanlagt revaskularisering og cerebrovaskulært slagtilfælde).

Statistisk analyse I. Prøvestørrelse Prøvestørrelse blev beregnet ved hjælp af MedCalc Statistical Software version 19.0.4 (MedCalc Software, Oostende, Belgien; https://www.medcalc.org; 2019) justere margin for type 1 fejl som 0,05 og udnytte en studiestyrke på 90 %. Den forventede andel af patienter i statinmonoterapi, der opnåede LDL-C-mål, blev justeret til 50 % (den var 37,6 % i kontrolarmen af ​​EVOPACS 9), og vi forventede, at denne andel var 70 % i kombinationsgruppen. Derfor blev der foreslået en minimumsprøve på 268 patienter randomiseret i 1:1 måde. Forskergruppen planlagde at have en prøve på 500 patienter fordelt på 2 grupper på 250 hver.

II. Statistisk analyse Statistisk pakke til socialvidenskab (SPSS) software, version 22 til Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) vil blive brugt til dataanalyse. Kategoriske data vil blive præsenteret som frekvens og procenter (n (%)), og korrelationer mellem dem vil blive analyseret ved chi square test. Kontinuerlige data vil blive kontrolleret for normalitet ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen og vil blive præsenteret som middelværdi (standardafvigelse) eller median (interkvartilområde) efter behov. Kontinuerlige data vil blive analyseret ved hjælp af en-vejs variansanalyse (ANOVA). Gentagne målinger vil blive analyseret ved brug af variansanalyse (ANOVA) for gentagne målinger med post-hoc parvise sammenligninger ved brug af Tukey og Bonferroni testene. En sandsynlighed p-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.