Användning av ezetimib tidigt efter akut hjärtinfarkt, "EzAMI-prövning" (EzAMI)

Introduktion:

Efter en större händelse av "aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom" ASCVD, som en stroke eller "akut hjärtinfarkt" AMI, rekommenderar kliniska riktlinjer för bästa praxis starkt omedelbar initiering av högintensiv statinbehandling för sekundärt förebyggande av återkommande händelser.1-4 På grund av dess plackstabiliserande effekter, pleotropa antiinflammatoriska effekter, förutom dess "Low Density Lipoprotein-Cholesterol" LDL-C-sänkande effekter, fick statiner de högsta nivåerna av rekommendationer i dessa inställningar.5,6 Vi lärde oss från kolesterolbehandlingsförsöket "CTT"-samarbetet genom att studera 170 000 fall från 26 prövningar, att omfattningen av LDL-C-reduktionen översätts till en proportionell minskning av biverkningar.7 Det visade sig att varje 1 mmol/L (38,8 mg/dl) minskning av LDL-C är parallell med 22 % vid större kärlhändelser (AMI-död-slaganfall-valfri revaskularisering); 23 % vid allvarliga kranskärlssjukdomar; 20 % av dödsfall i kranskärlssjukdom; 17 % i total stroke och med 10 % i totala dödsfall.7 Därför, vid sekundär prevention av ASCVD, ger riktlinjer tydligt instruktioner för aggressiv minskning av LDL-C med minst 50 % av baslinjevärdena och till nivåer <70 mg/dl eller < 55 mg/dl för ACC- respektive ESC-riktlinjer.1,2 Icke desto mindre har båda riktlinjerna instruerat att initiera monoterapi med statiner efter indexhändelsen och att lägga till andra medel (främst; Ezetimibe eller PCSK9i) om målen inte har uppnåtts vid uppföljningar.1,2 Högintensiva statiner som monoterapi förväntas enligt ESC- och ACC-riktlinjer1,2 minska LDL-C-nivåerna med cirka 50 %, medan enligt NICE-riktlinjerna4 med 40 %. De flesta rapporter från verklighetens erfarenhet avslöjade dock ganska ofta inte mer än 35 % till 40 % minskningar.8,9 Således är misslyckanden med att uppnå mål-LDL-C-nivåer ganska utbredda och uppenbarligen vanligare med högre LDL-C-nivåer vid baslinjen. I data publicerade från PINNACLE-registret som involverade 1,9 miljoner patienter med ASCVD, kunde endast 31,9 % av dem som fick statinmonoterapi uppnå LDL-C <70 mg/dl.10 Liknande resultat rapporterades i NHANES-, EUROASPIRE- och GOULD-registren.8,11,12 Det finns många bevis för att den tidiga perioden efter en ASCVD-händelse är den mest sårbara perioden för återkommande händelser.7,13,14 De tidigare nämnda fördelarna i CTT observerades under 5 års uppföljning, men omfattningen av riskminskningen under de tidigaste 12 månaderna var lika med den kumulativa minskningen under de efterföljande 4 åren.7 I en delanalys från FOURIER-studien resulterade en intensifierad minskning av LDL-C genom att kombinera Evolocumab med maximalt tolererade statiner i större riskreduktion hos dem med nyligen (≤12 månader) hjärtinfarkt jämfört med dem med fjärrstyrt (>12 månader) hjärtinfarkt; med en RRR för CV-död, MI eller stroke på 25 % mot 15 %).15 Troligtvis maximeras den absoluta nyttan av intensifierade förebyggande åtgärder när den absoluta risken är större. Det kan argumenteras för att initiering av kombinationsbehandlingar för LDL-C-sänkande omedelbart efter AMI skulle vara mer lämpligt än att utsätta mer än två tredjedelar av patienterna i fara som skulle misslyckas med att uppnå LDL-C-målen under en så sårbar period i väntan på att fastställa den indikation som följer. upp besök. Detta är särskilt bekymmersamt för patienter med högt LDL-C som förväntas inte uppnå målen enbart med statiner.1,2 EVOPACS-studien, "Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes" testade enbart atorvastatin 40 mg jämfört med att kombinera atorvastatin 40 mg plus PCSK9 Evolocumab 420 mg startade under index sjukhusvistelse och upprepades efter 4 veckor9. Med 8 veckors intervall minskade LDL-C med 35,4 % i atorvastatingruppen jämfört med 77,1 % i Evolocumab + atorvastatin (från 3,42±0,94) mmol/L till 2,06±0,63 och från 3,61±1,00 mmol/L till 0,79±0,46 respektive). Värt att nämna att efter 8 veckors uppföljningstid uppnåddes LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) endast hos 37,6 % i statinmonoterapin jämfört med 95,7 % i kombinationsarmen.9 Trots den höga styrkan hos PCSK9-hämmare i LDL-C-reduktion, beskriver ACC dem som överprissatta och inte kostnadseffektiva i dagens priser.2 Ezetimib är ett mycket prisvärt medel som hämmar exogent kolesterolabsorption genom att verka på Nieman-pick C1 like1 protein. Det är ett säkert och väl tolererat läkemedel som inte behöver någon dosreduktion eller justering vid måttlig njur- eller leverdysfunktion. På grund av att Ezetimib verkar vid olika gångjärnspunkter verkar det additivt till statiner och leder till ytterligare 20 % minskning av serum-LDL-C-nivåerna.16,17 De nuvarande ACC 2018 riktlinjerna för kolesterolhantering gav en klass (I) nivå av bevis (B) för att patienter med ASCVD som bedöms ha mycket hög risk och övervägs för PCSK9-hämmare, bör få maximalt tolererade statiner och ezetimib.2 I IMPROVE-IT, "IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial", minskade tillsatsen av Ezetimibe till Simvastatin 40 mg MACE med 6,4 % jämfört med Simvastatin 40 mg enbart hos patienter med ACS och LDL-C > 125 mg/dl.17 Även om sådana resultat talar för att kombinera Ezetimib med statiner efter ACS, är Simvastatin i dosen 40 mg en statin med måttlig intensitet och upptitrering till 80 mg avråds starkt.1,2 Simvastatin kännetecknas dessutom av flera läkemedelsinteraktioner, ett problem som ökade risken för biverkningar, intolerans och därmed behandlingsavbrott jämfört med de för närvarande mer ofta använda atorvastatin och rusovastatin.2,16 Eftersom den är säker och prisvärd, kan en förhandskombination av högintensiv statin plus ezetimib till AMI-patienter vara effektivare för att uppnå LDL-C-mål och minska biverkningar jämfört med nuvarande praxis med att initiera statinmonoterapi och skjuta upp intensifieringen veckor till månader till tidpunkten. av uppföljning.

Syfte med arbetet Utvärdera säkerhet och effekt av att påbörja kombinerad ezetimib plus statinbehandling jämfört med statinmonoterapi tidigt efter AMI.

Etiska överväganden Studien ska inledas efter godkännande av den etiska kommittén. Informerat samtycke kommer att erhållas från berättigade deltagare före registreringen till studien. Patienterna kommer att vara helt orienterade om fördelarna och potentiella negativa effekter genom att delta. De kommer att ges en genvägsåtkomst (genom studiegruppens direktkontakt) i de fall problem eller klagomål uppstår. Eventuella biverkningar av någon av de använda medicinerna kommer att diskuteras grundligt med patienterna för tidig identifiering och snabb rapportering till forskargruppen. Patienterna kommer att informeras om schemat för uppföljningsbesök och om den studiedikterade laboratorieuppföljningen. Patienternas identitet och data är helt konfidentiella och kommer inte att avslöjas förutom till behandlande läkare. Alla kliniska, laboratoriedata och data från genetiska tester kommer att behandlas med fullständig konfidentialitet. Data för analys och laboratorieresultat kommer att anonymiseras innan de ges till statistikteamet, och därmed kommer studieresultaten att sakna personuppgifter.

Metod I. Studiedesign En prospektiv randomiserad kontrollerad studie. II. Studiemiljö och plats Studien kommer att genomföras i och fullt stödd av Aswan Heart Centre, Magdi Yacoub Foundation.

Forskarna har inga kopplingar till industrin, fick (och kommer inte) att få medel eller stöd från några sponsorer.

III. Studiepopulation Patienter med akut hjärtinfarkt (både STEMI och NSTEMI ingår). Diagnos kommer att bero på klinisk presentation, tolv-avlednings-EKG, hjärtbiomarkörer och ekokardiografi när diagnosen är tveksam enligt den 4:e universella definitionen av hjärtinfarkt.18 IV. Behörighetskriterier Patienter som uppvisar AMI och som sannolikt inte kommer att uppnå LDL-C-mål med statinmonoterapi.

1. Inklusionskriterier

• Ålder över 18 år. Båda könen är berättigade.
• Akut hjärtinfarkt (STEMI eller NSTEMI) inom 48 timmar från symtomdebut.

• Baslinje LDL-C över 125 mg/dl för dem som inte var på konsekvent lipidsänkande behandling; eller över 100 mg/dl för dem som var följsamma (≥ 90 dagar) på måttlig intensitet statinbehandling.

  2. Uteslutningskriterier

• Vägra att delta i studien.
• Bevisad intolerans mot statiner vid tidigare användning.
• Att ha tillstånd (eller ta mediciner) som inte tillåter samtidig säker användning av statiner. [som patienter som får cyklosporin - Gemfibrozil - Pazopanib - Tipranavir - Itrakonazol - Ketokonazol]
• De som redan följer högintensiva statiner.
• De som redan går på statiner plus icke-statinmedel (ezetimib-PCSK9i-BAS).
• Känd familjär dyslipidemi eller med TG>500 mg/dl eller LDL-C>190 mg/dl som mycket tyder på familjär eller sekundär orsak.

• Gravid eller överväger graviditet under de följande 12 månaderna. [relevant för kvinnor i barnafödande tid] V. Studieförfaranden

  1. Randomisering Inom 48 timmar efter symtomdebut kommer en datorgenererad sekvens att användas för randomisering till 1:1-sätt för att fördela berättigade patienter till antingen; statin monoterapi (kommer att få atorvastatin 80 mg) eller statiner-ezetimib kombination (kommer att få atorvastatin 80 mg + ezetimib 10 mg).
  2. Studieprotokoll En baslinjelipidprofil kommer att kontrolleras inom 48 timmar från AMI-debut. En fastande lipidprofil kommer att beställas om triglyceriderna var > 400 mg/dl i de icke-fastande resultaten. Kvalificerade patienter kommer att rekryteras efter att ha förklarat studieprotokollet och erhållit ett skriftligt informerat samtycke. Ett venöst blodprov för genetisk analys kommer att tillhandahållas för att utföra banbrytande nästa generations sekvensering för att undersöka för genetiska alleler av ATP Binding Cassette (ABC) typerna A1, G5, G8 och CYP450 och korrelera isoformvarianter med statins känslighet och effekt för att uppnå LDL- C mål. Genetisk sekvensering kommer att utföras med sekvenserare med hög genomströmning.

Hanteringen av AMI kommer att ske enligt de senaste riktlinjernas rekommendationer, inklusive både interventionella och medicinska aspekter. Statinmonoterapiarmen kommer att få atorvastatin 80 mg en gång dagligen som sin lipidsänkande behandling, jämfört med kombinationsterapiarmen som kommer att få atorvastatin 80 mg plus ezetimib 10 mg en gång dagligen. För att säkerställa bländning och efterlevnad kommer deltagarna gratis att förses med 2 olikfärgade förpackningar för lipidkontroll under de 12 månaderna av studien. I enbart statiner kommer båda att innehålla atorvastatin 40 mg tabletter, medan för kombinationsarmen kommer en av dem att innehålla atorvastatin/ezetimib 40/10 mg och den andra kommer att vara atorvastatin 40 mg tabletter. Patienterna kommer att instrueras att ta 1 tablett från varje förpackning på natten.

Förutom LDL-C-hantering kommer livsstilsinterventioner och alla andra riktlinjer riktad medicinsk terapi (GDMT) att implementeras lika i båda armarna. Studiegruppen, som en del av den allmänna praxisen inom AHC, kommer att konsolidera råd för efterlevnad av livsstilsinterventioner och alla andra GDMT, men kommer inte att tillhandahålla dem.

Hs-CRP, ALT, CK och lipidprofiler kommer att testas vid baslinjen och 6 veckor efter studien. Upprepning av dessa eller beställning av andra laboratoriearbeten kommer att tillåtas vid någon annan tidpunkt som anses vara kliniskt indicerad. Patienter i statinmonoterapiarmen som inte uppnår mål-LDL-C-nivåer under 6 veckors uppföljning kommer att ordineras ezetimib utöver sin regim (enligt nuvarande riktlinjer för bästa praxis) men kommer att förbli märkta som initial monoterapigrupp.

Deltagarna kommer att ha ett kliniskt uppföljningsbesök vid 6 veckor, 6 månader sedan vid 1 år. De kommer dock att instrueras att kontakta forskargruppen vid alla relevanta kliniska klagomål eller nödsituationer. Magdi Yacoub Foundation är helt ansvarig för hanteringen av eventuella kliniska komplikationer eller biverkningar som härrör från (eller relaterade till) studieagenten. Efter studiens slut (1 år) kommer deltagarna att erbjudas de regelbundna uppföljningstiderna enligt AHC:s institutionella policy.

VI. Studieresultat

1. Primärt resultat

   • Procent av patienterna som uppnår erforderliga LDL-C-mål enligt ACC-riktlinjerna (<70 mg/dl) med 6 veckors intervall. (Endpunkt för effektivitet)
   • Frihet från alanintransaminashöjning (ALT) mer än 3 gånger övre referensgräns ELLER muskelsmärtor associerade med CK-höjning mer än 4 gånger övre referensgräns. (Säkerhetsslutpunkt)

2. Sekundära resultat

   • Procent av patienter som uppnår > 50 % minskning från baslinjen och till en nivå <70 mg/dl LDL-C till 6 veckors intervall.
   • Procent av LDL-C-reduktion från baslinjen till 6 veckors intervall.
   • Minskning av högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP) från baslinjen till 6 veckors intervall.
   • Korrelerande effekt av statiner för att minska LDL-C och/eller orsaka statinrelaterade biverkningar på genetiska alleler av ABC-typerna A1, G5 och G8 och CYP450 som tros påverka statinernas farmakokinetik och farmakodynamik.
   • MACE-fri överlevnad vid 1 år (kardiovaskulär död; icke-fatal-MI; sjukhusvistelse för ACS, akut oplanerad revaskularisering och cerebrovaskulär stroke).

Statistisk analys I. Provstorlek Provstorleken beräknades med MedCalc Statistical Software version 19.0.4 (MedCalc Software, Oostende, Belgien; https://www.medcalc.org; 2019) justerar marginalen för typ 1-fel till 0,05 och använder en studiekraft på 90 %. Den förväntade andelen patienter på statinmonoterapi som uppnådde LDL-C-målen justerades till 50 % (den var 37,6 % i kontrollarmen av EVOPACS 9) och vi förväntade oss att denna andel skulle vara 70 % i kombinationsgruppen. Följaktligen föreslogs ett minsta urval av 268 patienter randomiserade i 1:1-form. Forskargruppen planerade att ha ett urval på 500 patienter på 2 grupper om 250 vardera.

II. Statistisk analys Statistiskt paket för programvara för samhällsvetenskaplig (SPSS), version 22 för Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) kommer att användas för dataanalys. Kategoriska data kommer att presenteras som frekvens och procentsatser (n (%)) och korrelationer mellan dem kommer att analyseras med chi-kvadrattest. Kontinuerliga data kommer att kontrolleras med avseende på normalitet med Shapiro-Wilk-test och kommer att presenteras som medelvärde (standardavvikelse) eller median (interkvartilintervall) beroende på vad som är lämpligt. Kontinuerlig data kommer att analyseras med envägsvariansanalys (ANOVA). Upprepade mätningar kommer att analyseras med variansanalys (ANOVA) för upprepade mätningar med post-hoc parvisa jämförelser med hjälp av Tukey- och Bonferroni-testerna. Ett sannolikhet p-värde mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.