III 期结肠癌微转移性疾病的鉴定和治疗

纳入标准：

• 参加者必须有经组织学证实切除的结直肠 III 期腺癌。 任何 T [Tx、T1、T2、T3 或 T4-]、N1-2MO；包括数控。
• 患者必须已完全切除病灶。 对于肿瘤粘附于邻近结构的患者，必须记录整块 RO 切除术。
• 整个肿瘤必须位于结肠中（不包括直肠受累）。
• 根据主治医师的判断，患者必须完成标准辅助化疗。 标准疗法包括 FOLFOX、CAPOX 或单独使用 5FU 类似物疗法，如果治疗医师认为它构成适当的标准疗法。
• 患者之前不得接受过新辅助化疗。
• 年龄≥18岁。
• ECOG体能状态≤1。
• 预期寿命大于3个月。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) 或 ≤ 3 (ALT) × 机构正常上限
  • 肌酐在正常机构范围内或
  • 肌酐清除率≥40 mL/min/1.73 根据 Cockroft-Gault 公式肌酐水平高于机构正常水平的参与者的 m2。
• 育龄妇女的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
• 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于这个原因以及已知 5FU、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙、纳武单抗和西妥昔单抗具有致畸作用，育龄女性 (FOCBP) 和男性必须愿意放弃异性性行为或使用 2 种有效的形式从知情同意到最后一次研究治疗剂量后 5 个月 (FOCBP) 和 7 个月（男性）避孕（每年失败率低于 1%，激素或屏障避孕方法）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 没有生育能力的女性，即绝经后或手术不育的女性以及无精子症男性，不需要避孕。
• 患者必须有错配修复缺陷 (dMMR) 的文件。 dMMR 的异常免疫组织化学 (IHC) 染色（MMR 蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），其中一种或多种蛋白的缺失表明 dMMR）是可以接受的，通过 PCR 进行的 MSI 评估也是如此。 这可以根据当地标准在当地完成。
• 患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测（LUNAR-Guardant Health）必须满足检测特定的质量控制指标才能生成结果。
• 为了符合 ctDNA 阳性队列的资格，患者必须在使用 CLIA 认证的 Guardant Health LUNAR 分析进行辅助治疗后呈 ctDNA 阳性。 ctDNA 阳性将被定义为基于 cfDNA 中的肿瘤衍生信号超过调用阈值（“检测到 ctDNA”）的阳性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 正在接受额外研究治疗或接受其他研究方案的患者
• 根据 CT 确认转移性疾病的患者。
• 无法获得任何标准辅助治疗的患者
• 入组时已接受超过 3-6 个月的标准辅助治疗的患者
• 在研究治疗开始前 30 天内接受过抗癌治疗，包括化学疗法、免疫疗法或抗肿瘤生物疗法（例如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等）。
• MSI 高或具有 BRAF V600E 突变的患者被排除在第 1 组（FOLFIRI）和第 2 组（主动监测）之外。
• 具有 BRAFV600E 突变且 MSI 高的患者被排除在第 5 组（ENCO/BINI/CETUX）之外。
• 患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子，从预筛查或筛查访视开始，女性为 6 个月，男性为 6 个月，在最后一剂试验治疗后。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌和已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 有需要全身治疗的活动性感染。

MSI-H 队列的纳武单抗特定纳入标准：

• 必须有微卫星不稳定状态的文件。 基于 PCR 的评估和免疫组织化学 (IHC) 都是可以接受的。 缺陷 (d) DNA 错配修复 (dMMR) 的存在可通过 IHC 评估 MMR 蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），其中一种或多种蛋白的缺失表明 dMMR。 这可以在本地完成。
• 患者必须在标准辅助治疗后具有可检测的 ctDNA（Guardant Health LUNAR 分析）才能进入该队列。

MSI-H 队列的纳武单抗特异性排除标准：

• 在第一次纳武单抗治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 需要全身性类固醇的受试者被排除在试验之外。 在与申办者讨论后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对 nivolumab 或任何赋形剂过敏
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 需要补充氧气的患者被排除在外。
• 已知 HIV+ 阳性的患者如果 CD4+ 计数≥ 350/μL 至少 3 个月并且病毒载量检测不到，则符合条件。 此外，患者目前必须正在接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)，并且在进入研究之前已经接受了至少 3 个月的治疗，并由传染病专家负责。 患者应该没有定义为艾滋病的机会性感染史。
• 已知乙型肝炎和丙型肝炎的患者必须接受病毒性肝炎专家顾问的照顾。 乙型肝炎患者需要接受抗 HBV 治疗（例如恩替卡韦）并且 HBV 病毒载量 <100 IU/mL。 丙型肝炎患者需要接受过之前和/或正在进行的丙型肝炎治疗。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

BRAF 突变队列的 Encorafenib、binimetinib 和西妥昔单抗特定纳入标准

• BRAFV600E 在肿瘤组织中的存在先前在筛选之前的任何时间通过 IMPACT 确定。
• 患者必须在标准辅助治疗后具有可检测的 ctDNA（Guardant Health LUNAR 分析）才能进入该队列。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官、骨髓和血液学功能：

  • 血红蛋白≥9 g/dL (5.58 mmol/L)
  • 总胆红素≤1.5（25.65μmol/L）
  • 血小板≥100,000/μL

BRAF V600E 突变队列的 Encorafenib、binimetinib 和西妥昔单抗特异性排除标准：

• 具有 BRAFV600E 突变且为 MSI-H 的患者被排除在第 5 组之外（ENCO/BINI/CETUX）
• 先前使用 BRAF 抑制剂（例如，encorafenib、dabrafenib、vemurafenib）和/或 MEK 抑制剂（例如，binimetinib、trametinib、cobimetinib）进行治疗。
• 已知对 binimetinib 或 encorafenib 的任何成分或其赋形剂过敏或禁忌。
• 患者有过敏反应史，归因于与西妥昔单抗相似的化学或生物成分的化合物，或有红肉过敏或蜱虫叮咬史。
• 无法吞咽和保留研究药物。
• 在研究治疗开始前 ≤ 6 周内接受过大手术（例如住院手术）或尚未从此类手术的副作用中恢复的参与者。
• 在研究治疗开始前 ≤ 14 天接受过放疗或尚未从此类程序的副作用中恢复的参与者。 注意：姑息性放疗必须在首次研究治疗给药前 7 天完成。
• 在开始研究治疗之前，患者尚未从先前治疗的毒性作用中恢复至 ≤ 1 级。

注意：预计不会解决的稳定慢性病（≤ 2 级）（例如神经病、肌痛、脱发、既往治疗相关内分泌病）是例外情况，可以注册。

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）；
  • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 ≥ 2 级）；
  • 通过 MUGA 或 ECHO 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
  • 未控制的高血压定义为持续收缩压≥ 150 mmHg 或舒张压≥ 100 mmHg 尽管当前治疗；
  • 有临床意义的心律失常史或存在（包括静息心动过缓、不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）；
  • 一式三份平均基线 QTc 间期 ≥ 480 毫秒。
• 胃肠道功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，活动性溃疡病、无法控制的呕吐或腹泻、吸收不良综合征、小肠切除后肠道吸收减少），或近期（≤ 3 个月）部分或完全肠梗阻，或其他会严重干扰口服药物吸收的情况。
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史。
• 与 CK 升高相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）。
• RVO 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝综合征的病史）；视网膜退行性疾病史。
• 当前正在使用第 5.5 节所述的禁用药物（包括草药、补充剂或食物），或在研究治疗开始前 ≤ 1 周内使用禁用药物。
• 研究治疗首次给药前 ≤ 12 周内有血栓栓塞或脑血管事件史。 例子包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞。

注意：患有不会导致血液动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周就可以入组。

注意：可能会招募与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者。

• 进入研究后 2 年内并发或既往患有其他恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌、鲍文氏病和格里森 6 级前列腺癌除外。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的证据。 注意：可以招募具有清除 HBV 或 HCV 感染实验室证据的患者。

注：既往无 HBV 感染史且已接种 HBV 疫苗且具有乙型肝炎表面抗原抗体阳性作为既往接触史的唯一证据的患者可入组。