评估 SIM01 对女性 NAFLD 疗效的临床研究

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是世界上最常见的慢性肝病之一。(1) NAFLD 的患病率在西方世界估计约为 20%-30% (2)，并且在亚洲正在增加。 NAFLD 在整个亚洲的患病率从 5% 到 40% 不等。(3,4) 在一项使用质子磁共振波谱和瞬时弹性成像对 922 名受试者样本进行的研究中，252 名受试者的肝内甘油三酯含量≥5%，香港华人 NAFLD 的人群患病率为 27.3%。1 NAFLD 可能进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、肝硬化、肝衰竭和肝癌，并被认为是隐源性肝硬化的主要原因。 (5,6) NAFLD 还与肥胖和代谢综合征密切相关，并被证明是一种独立的心血管危险因素。 (7,8)

目前，NAFLD尚无标准药物治疗可用。 NAFLD 目前的管理包括饮食和生活方式的改变、潜在代谢危险因素的管理和药物治疗。 胰岛素增敏药物如吡格列酮已被证明可以在脂肪变性、炎症、气球样变、NAFLD 活动评分（NAS 评分）和 NASH 消退方面改善组织学 NASH。 (9) 然而，吡格列酮的长期疗效和安全性未知，并非所有患者都对吡格列酮有反应。 维生素 E 是一种脂溶性化合物，可通过阻断内在细胞凋亡途径和防止线粒体毒性来预防肝损伤。 (10) 在 800 IU/天的剂量下，它还可以在脂肪变性、炎症、气球样变、NAS 评分和 NASH 消退方面改善组织学 NASH。 (9) 然而，维生素 E 的长期安全性也是一个问题，因为 400 IU/天或更高的剂量与全因死亡率增加有关。 (11) 生活方式管理虽常提倡，却难以维持。 (12) 因此，探索新的治疗策略很重要。

一般来说，男性的 NAFLD 患病率高于女性。 然而，在过去的 10 年中，女性 NAFLD 的患病率正在增加，(13) 尤其是绝经后女性，与绝经前女性相比，她们的 NAFLD 风险和严重肝纤维化发生率更高，而患有 NAFLD 的年长女性死亡率更高男人。 (14) 日本的一项队列研究报告说，70岁以后的女性脂肪肝患病率高于男性（19.4% vs 14.9%）。 (15) 另一个队列表明，在女性中也观察到与年龄相关的 NAFLD 患病率逐渐增加（21-39 岁年龄组为 3.9%；40-49 岁年龄组为 7.6%；50-59 岁年龄组为 14.0% ; 18.9% 在 60-69 岁年龄组），但不是男性。 (15)

NAFLD 在超重和肥胖人群中更为普遍；肠道微生物群还在胰岛素抵抗、肝脂肪变性、坏死性炎症和纤维化的发展中发挥作用。 (16) 另一方面，根据动物和人体研究，益生菌可以强化肠壁，降低其渗透性、细菌易位和内毒素血症。 最近，据报道，NAFLD 可能与小肠细菌过度生长 (SIBO) 有关，SIBO 通过肠道来源的脂多糖 (LPS) 和 TNF-α 的产生诱导肝损伤。 (17) 益生菌具有多种抗炎作用，有助于它们在 NAFLD 中的临床益处。 (18)

益生菌、益生元和合生元的使用被认为是调节肠道微生物群的一种潜在且有前途的策略。 (19, 20) 已经进行了一些临床研究来研究益生菌对 NAFLD 和 NASH 受试者肝功能的影响。 总的来说，试验结果 (21-28) 表明，使用益生菌可以降低 BMI、总脂肪百分比、总胆固醇、甘油三酯、空腹胰岛素、谷丙转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素 (IL-6)、肝硬度等。

这是一项单臂、开放标签临床试验，用于评估 SIM01 对 40 名患有 NAFLD 的女性受试者肝脏生化指标降低的疗效。 所有受试者将每天服用 2 包 SIM01，持续 3 个月，每月评估不良事件观察情况，并在整个研究期间遵守研究产品。 还将评估通过纤维扫描、BMI、肝功能和白细胞介素 6 测量的 CAP 评分的变化。

参考

1. Wong VW、Chu WC、Wong GL、Chan RS、Chim AM、Ong A、Yeung DK、Yiu KK、Chu SH、Woo J、Chan FK、Chan HL。 香港华人非酒精性脂肪肝和晚期纤维化的患病率：一项使用质子磁共振波谱和瞬时弹性成像的人口研究。 肠道 2012； 61：409-15。
2. Bellentani S、Scaglioni F、Marino M、Bedogni G：非酒精性脂肪肝的流行病学。 挖掘 Dis 2010；28：155-161。 内政部：10.1159/000282080。
3. Amarapurkar DN、Hashimoto E、Lesmana LA、Sollano JD、Chen PJ、Goh KL。 非酒精性脂肪肝在亚太地区有多普遍，是否存在地区差异？ J Gastroenterol Hepatol。 2007年； 22:788-793。 PMID：17565631。
4. Chitturi S、Wong VW、Farrell G. 亚洲的非酒精性脂肪肝：根深蒂固并迅速取得进展。 J Gastroenterol Hepatol。 2011; 26：S163-S172。
5. Caldwell SH、Oelsner DH、Iezzoni JC、Hespenheide EE、Battle EH、Driscoll CJ。 隐源性肝硬化：潜在疾病的临床特征和危险因素。 肝病学。 1999; 29:664-669。 PMID：10051466。
6. Farrell GC，Larter CZ。 非酒精性脂肪性肝病：从脂肪变性到肝硬化。 肝病学。 2006年； 43：S99-S112。 PMID：16447287。
7. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nagata C, Takeda J, Sarui H, Kawahito Y, Yoshida N, Suetsugu A, Kato T, Okuda J, Ida K, Yoshikawa T.非酒精性脂肪性肝病是心血管疾病的新预测因子. 世界胃肠杂志。 2007年； 13:1579-1584。 PMID：17461452。
8. Wong VW、Wong GL、Yip GW、Lo AO、Limquiaco J、Chu WC、Chim AM、Yu CM、Yu J、Chan FK、Sung JJ、Chan HL。 非酒精性脂肪肝患者的冠状动脉疾病和心血管结局。 内脏。 2011; 60:1721-1727。 doi: 10. 1136/gut.2011.242016 PMID：21602530。
9. Sanyal AJ、Chalasani N、Kowdley KV、McCullough A、Diehl AM、Bass NM、Neuschwander-Tetri BA、Lavine JE、Tonascia J、Unalp A、Van Natta M、Clark J、Brunt EM、Kleiner DE、Hoofnagle JH、Robuck PR ;纳什CRN。 非酒精性脂肪性肝炎的吡格列酮、维生素 E 或安慰剂。 N Engl J Med。 2010；362：1675-1685。
10. Soden JS、Devereaux MW、Haas JE、Gumpricht E、Dahl R、Gralla J、Traber MG、Sokol RJ。 皮下注射维生素 E 可改善脂肪胆汁淤积体内模型中的肝损伤。 肝病学。 2007；46：485-495。
11. Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. 荟萃分析：高剂量补充维生素 E 可能会增加全因死亡率。 安实习医学 2005 年； 142：37-46。
12. Rodriguez-Hernandez H, Cervantes-Huerta M, RodriguezMoran M, Guerrero-Romero F. 肥胖女性转氨酶水平的降低与体重减轻有关，与饮食类型无关。 安肝病杂志 2011； 10：486-92。
13. Arshad T、Golabi P、Paik J、Mishra A、Younossi ZM。 女性人群中非酒精性脂肪肝的患病率。 肝病公社。 2019；3(1)：74-83。 [PMCID：PMC6312650]
14. DiStefano, J. K. (2020)。 绝经后妇女的 NAFLD 和 NASH：对诊断和治疗的影响。 内分泌学，161(10)，bqaa134。
15. Hamaguchi M、Kojima T、Ohbora A、Takeda N、Fukui M、Kato T。衰老是绝经前妇女非酒精性脂肪肝的危险因素。 世界胃肠杂志。 2012;18(3):237-243)
16. Eslamparast, T.、Eghtesad, S.、Hekmatdoost, A. 和 Poustchi, H. (2013)。 益生菌和非酒精性脂肪肝。 中东消化疾病杂志，5(3), 129。
17. Loguercio C、De Simone T、Federico A、Terracciano F、Tuccillo C、Di Chicco M、Cartenì M. 肠-肝轴：治疗慢性肝损伤的新攻击点？ Am J Gastroenterol。 2002；97：2144-6。
18. Solga SF, Diehl A. 非酒精性脂肪性肝病：内腔-肝脏相互作用和益生菌的可能作用。 J Hepatol。 2003；38：681-7。
19. 潘迪，K。奈克，S.R.； Vakil, B.V. 益生菌、益生元和合生元——综述。 J.食品科学。 技术。 2015, 52, 7577-7587。
20. 亚达夫，M.K.；库马里，我。辛格，B。夏尔马，K.K.；蒂瓦里，S.K.J.A.M.益生菌、益生元和合生元：下一代疗法的安全选择。 生物技术 2022, 106, 505-521。
21. Kobyliak N.、Abenavoli L.、Mykhalchyshyn G.、Kononenko L.、Boccuto L.、Kyriienko D.、Dynnyk O. 多菌株益生菌可降低 NAFLD 患者的脂肪肝指数、细胞因子和转氨酶水平：来自随机临床试验的证据。 J.胃肠。 肝病 JGLD。 2018；27：41-49。
22. Abhari K.、Saadati S.、Yari Z.、Hosseini H.、Hedayati M.、Abhari S.、Alavian S.M.、Hekmatdoost A. 芽孢杆菌凝血剂补充剂对非酒精性脂肪肝患者的影响：随机安慰剂-对照的临床试验。 临床。 营养素。 埃斯彭。 2020；39：53-60。
23. Manzhalii E.、Virchenko O.、Falalyeyeva T.、Beregova T.、Stremmel W. 益生菌制剂对非酒精性脂肪性肝炎的治疗效果：一项试点试验。 J. 挖掘。 迪斯。 2017；18：698-703。
24. Chong C.Y.L.，Orr D.，Plank L.D.，Vatanen T.，O'Sullivan J.M.，Murphy R. 菊糖与甲硝唑在非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 营养素中的随机双盲安慰剂对照试验。 2020；12：937。
25. Behrouz V.、Aryaeian N.、Zahedi M.J.、Jazayeri S. 补充益生菌和益生元对非酒精性脂肪性肝病代谢参数、肝脏转氨酶和全身炎症的影响：一项随机临床试验。 J.食品科学。 2020；85：3611-3617。
26. Bakhshimoghaddam F.、Shateri K.、Sina M.、Hashemian M.、Alizadeh M. 每日食用合生酸奶可减少非酒精性脂肪性肝病患者的肝脂肪变性：一项随机对照临床试验。 J. 营养。 2018；148：1276-1284。
27. Ahn S.B.、Jun D.W.、Kang B.K.、Lim J.H.、Lim S.、Chung M.J. 多物种益生菌混合物治疗非酒精性脂肪肝的随机、双盲、安慰剂对照研究。 科学。 众议员 2019；9：5688。
28. Chen Y, Feng R, Yang X, Dai J, Huang M, Ji X, Li Y, Okekunle AP, Gao G, Onwuka JU, Pang X, Wang C, Li C, Li Y, Sun C. 酸奶改善胰岛素抵抗和患有非酒精性脂肪肝和代谢综合征的肥胖女性的肝脏脂肪：一项随机对照试验。 是。 J. 临床。 营养素。 2019；109：1611-1619。