Mosunetuzumab 和 Polatuzumab Vedotin 用于治疗复发或难治性 1-3a 级滤泡性淋巴瘤患者

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书

  • 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意

• 愿意在开始研究治疗之前提供来自肿瘤病变的新鲜核心或切除活检（作为护理标准进行）的组织或来自诊断性肿瘤活检的组织

  • 如果无法获得，经研究首席研究员 (PI) 批准可给予例外
• 年龄：≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
• 根据世界卫生组织 (WHO) 分类，组织学确诊为 1-3a 级滤泡性淋巴瘤。 注意：允许有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和/或 3b 级滤泡性淋巴瘤病史（滤泡性大 B 细胞淋巴瘤属于 WHO 成熟 B 细胞淋巴瘤第 5 类），但当时不能存在这些病史的学习入学情况。 任何此类病例纳入本研究必须事先获得研究 PI 的批准
• 至少一种既往治疗后复发/难治性疾病。 复发必须经过组织学证实
• 最近一次治疗后，通过免疫组织化学或流式细胞术检测，肿瘤必须呈 CD20 阳性。 注意：作为泛 B 标记物，CD79B+ 几乎总是存在，并且不是纳入标准
• 根据治疗医生的决定需要治疗的活动性疾病
• 根据卢加诺标准可进行放射学测量的疾病（例如，一个或多个结节疾病部位≥ 1.5 cm 和/或至少一个结外疾病部位最长尺寸≥ 1.0 cm）
• 先前抗癌治疗的急性毒性反应（脱发除外）完全恢复至 ≤ 1 级
• 无淋巴瘤累及骨髓：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm^3。 注意：ANC 评估后 7 天内不允许使用生长因子，除非血细胞减少继发于疾病参与
• 淋巴瘤和/或疾病相关中性粒细胞减少症累及骨髓：ANC ≥ 500/mm^3。 注意：ANC 评估后 7 天内不允许使用生长因子，除非血细胞减少继发于疾病参与
• 无淋巴瘤累及骨髓：血小板 ≥ 75,000/mm^3。 注意：血小板评估后 7 天内不允许进行血小板输注，除非血细胞减少是继发于疾病的
• 因淋巴瘤和/或疾病相关的血细胞减少而累及骨髓：血小板 ≥ 50,000/mm^3。 注意：血小板评估后 7 天内不允许进行血小板输注，除非血细胞减少是继发于疾病的
• 血红蛋白≥8g/dL。 注意：血红蛋白评估后 7 天内不允许进行红细胞输注，除非血细胞减少继发于疾病
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)。 如果淋巴瘤或吉尔伯特病累及肝脏：≤ 3 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN。 如果淋巴瘤累及肝脏：AST ≤ 5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN。 如果淋巴瘤累及肝脏： ALT ≤ 5 x ULN
• 每 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式肌酐清除率≥ 40 mL/min
• 如果未接受抗凝剂：国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原 (PT) ≤ 1.5 x ULN
• 如果接受抗凝治疗：PT 必须处于抗凝剂预期用途的治疗范围内
• 如果未接受抗凝剂：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
• 如果接受抗凝治疗：APTT 必须在抗凝剂预期用途的治疗范围内
• 有生育潜力的女性 (WOCBP)：尿液或血清妊娠检测呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育能力的女性同意在第 1 周期第 1 天之前至少 28 天，避免异性性交或使用两种适当的节育方法，包括至少一种每年失败率 < 1% 的方法。治疗期（包括治疗中断期），直至最后一次服用 mosunetuzumab 后 3 个月、最后一次服用 polatuzumab vedotin 后 3 个月以及最后一次服用托珠单抗后 3 个月（如果适用）。 女性必须避免在同一时期捐献卵子。 男性同意在治疗期间以及最后一次服用 polatuzumab vedotin 后 5 个月和最后一次服用托珠单抗后 2 个月（如果适用），与有生育能力的女性伴侣或怀孕女性伴侣避免异性性交或使用安全套）。 男性在此期间不得捐献精子

  • 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）且除更年期外没有确定的原因
  • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药不是可接受的避孕方法

排除标准：

• 先前使用 mosunetuzumab 或其他 CD20 定向双特异性抗体进行治疗。 允许事先接触 2 剂或更少剂量且无耐药性证据
• 先前使用 polatuzumab vedotin 或含有单甲基奥瑞他汀 E (MMAE) 的抗体药物缀合物进行治疗。 允许事先接触 2 剂或更少剂量且无耐药性证据

• 方案治疗第一天前 2 年内进行过同种异体干细胞移植，需要免疫抑制，或有活动性抗宿主疾病的证据

  • 在方案治疗的第 1 天之前进行同种异体移植 > 2 年的患者必须另外在不使用免疫抑制剂的情况下保持稳定 ≥ 2 个月
• 方案治疗第一天前 100 天内进行自体干细胞移植
• 方案治疗第一天前 30 天内进行嵌合抗原受体 (CAR)-T 治疗
• 在方案治疗的第 1 天之前 4 周内，曾使用过单克隆抗体、放射免疫偶联物或抗肿瘤药物偶联物 (ADC) 进行任何抗淋巴瘤治疗
• 在方案治疗的第 1 天之前，在药物的 4 周或 5 个半衰期内（以较短者为准）使用任何化疗药物进行治疗，或使用任何其他抗癌药物（研究或其他）进行治疗

• 方案治疗第一天前 2 周内接受放射治疗

  • 如果患者在方案治疗第一天之前的 4 周内接受过放射治疗，则患者必须在放射野之外至少有一个可测量的病灶。 仅具有一个先前接受过照射但随后进展的可测量病变的患者符合资格
• 方案治疗第一天前 30 天内接种活疫苗

• 除用于控制淋巴瘤症状的皮质类固醇治疗外，全身免疫抑制治疗（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 药物）必须逐渐减少至 ≤ 10 mg/天方案治疗第 1 天前 14 天使用泼尼松或等效药物。 例外情况是：

  • 吸入或局部类固醇
  • 使用盐皮质激素治疗直立性低血压
  • 使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全
  • 使用 4 次或更少脉冲剂量的类固醇（即 地塞米松）用于紧急稳定淋巴瘤或症状管理
• ≥2级周围神经病变
• 对人源化、嵌合或鼠单克隆抗体（或重组抗体相关融合蛋白）有严重过敏或过敏反应史
• 实体器官移植的历史
• 进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史
• 已知或疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 病史
• 明显的活动性肺部疾病（例如支气管痉挛和/或阻塞性肺部疾病）

• 肺炎或间质性肺疾病需要持续使用皮质类固醇或免疫抑制和/或需要补充氧气

  • 与研究 PI 讨论后，有任何其他肺炎或间质性肺病病史的患者可能符合资格
• 在方案治疗第 1 天前 7 天内，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 抗原或聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性
• 临床上显着且不受控制的疾病
• 研究入组时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染）或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院治疗的重大感染发作（与抗生素疗程的完成有关）首次研究治疗给药前 2 周内
• 已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 既往感染过 HBV 的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阴性且乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性）如果未检测到 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)，则符合资格。 如果 HCV 核糖核酸 (RNA) PCR 呈阴性，则 HCV 抗体呈阳性的患者符合资格。 仅对疑似感染或暴露的患者进行检测
• 已知的活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 允许具有无法检测或无法量化的 HIV 病毒载量且 CD4 > 200 且正在接受高效抗逆转录病毒治疗 (HAART) 药物的受试者。 仅对疑似感染或暴露的患者进行检测
• 已知或疑似慢性活动性 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染

• 已知淋巴瘤活动性中枢神经系统 (CNS) 受累，包括软脑膜受累

  • 先前治疗过的中枢神经系统受累（包括软脑膜受累疾病）是可以接受的。 患者在进入研究之前应神经系统稳定，并接受稳定或减少的皮质类固醇剂量
• 过去1年内有有症状或需要治疗的中枢神经系统疾病史，例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病
• 有症状的心脏病，如纽约心脏协会 III 级或 IV 级（包括症状性心室功能不全、症状性冠状动脉疾病和症状性心律失常）、过去 6 个月内发生过脑血管事件/中风或心肌梗死
• 有临床意义的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，或肝硬化
• 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病

• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量的甲状腺替代激素的患者可能符合资格
  • 接受胰岛素治疗且控制良好的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究
  • 有类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮病史的患者在与研究 PI 讨论后可能符合资格
  • 有疾病相关免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或其他稳定的自身免疫性疾病病史的患者在与研究 PI 讨论后可能符合资格
• 在开始方案治疗之前最近进行过大手术（4 周内），诊断除外

• 患有至少 2 年未缓解的另一种原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣（原位黑色素瘤）
  • 原位癌经过充分治疗（例如 宫颈、食管），无疾病证据
  • 采用观察等待策略治疗无症状前列腺癌
  • 如果恶性肿瘤预计至少 2 年内不需要任何治疗（这种例外情况应与研究 PI 讨论）
• 伴随研究治疗或开始研究治疗前 7 天内
• 仅限女性：怀孕或哺乳期
• 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者