Mosunetuzumab y polatuzumab vedotin para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular de grado 1-3a en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central reciente o por escisión (realizada como estándar de atención) de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de biopsias tumorales de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (IP) del estudio.
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma folicular grado 1-3a según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Nota: Se permiten antecedentes de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y/o linfoma folicular de grado 3b (linfoma folicular de células B grandes en la quinta clasificación de linfoma de células B maduras de la OMS), pero estos no pueden estar presentes en ese momento. de matrícula de estudios. La inscripción de cualquiera de estos casos en este estudio debe recibir la aprobación previa del IP del estudio.
• Enfermedad en recaída/refractaria después de al menos una línea de terapia previa. La recaída debe haber sido confirmada histológicamente.
• El tumor debe ser positivo para CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo después de la terapia más reciente. Nota: Como marcador pan-B, CD79B+ casi siempre está presente y no es un criterio de inclusión.
• Enfermedad activa que requiere tratamiento por decisión del médico tratante.
• Enfermedad medible radiográficamente según los criterios de Lugano (p. ej., uno o más sitios ganglionares de enfermedad ≥ 1,5 cm y/o al menos un sitio extraganglionar de enfermedad ≥ 1,0 cm en su dimensión más larga)
• Totalmente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de una terapia anticancerígena previa
• SIN COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA POR LINFOMA: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm^3. NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días posteriores a la evaluación del RAN a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• CON COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA POR LINFOMA Y/O NEUTROPENIAS RELACIONADAS CON LA ENFERMEDAD: RAN ≥ 500/mm^3. NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días posteriores a la evaluación del RAN a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• SIN COMPROMISO DE MÉDULA ÓSEA POR LINFOMA: Plaquetas ≥ 75.000/mm^3. NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• CON COMPROMISO DE MÉDULA ÓSEA POR LINFOMA Y/O CITOPENIAS RELACIONADAS CON LA ENFERMEDAD: Plaquetas ≥ 50.000/mm^3. NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL. NOTA: No se permiten transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de la hemoglobina, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN). Si hay afectación hepática por linfoma o enfermedad de Gilbert: ≤ 3 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN. Si afectación hepática por linfoma: AST ≤ 5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN. Si afectación hepática por linfoma: ALT ≤ 5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• SI NO RECIBE ANTICOAGULANTES: Índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• SI ESTÁ EN TERAPIA ANTICOAGULANTE: El PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• SI NO RECIBE ANTICOAGULANTES: Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
• SI ESTÁ EN TERAPIA ANTICOAGULANTE: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• MUJERES EN POTENCIAL FÉRTIL (WOCBP): Prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de las mujeres en edad fértil para abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos 1 método con una tasa de fracaso de <1% por año, durante al menos 28 días antes del día 1 del ciclo 1, durante el período de tratamiento (incluidos los períodos de interrupción del tratamiento), hasta 3 meses después de la dosis final de mosunetuzumab, 3 meses después de la última dosis de polatuzumab vedotin y 3 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde). Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo. Acuerdo de los hombres de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar condón con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas durante el período de tratamiento y hasta 5 meses después de la última dosis de polatuzumab vedotin, y 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde). ). Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres) sin otra causa identificada que no sea la menopausia.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con mosunetuzumab u otros anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD20. Se permite la exposición previa a 2 o menos dosis sin evidencia de resistencia.
• Tratamiento previo con polatuzumab vedotin o con un conjugado anticuerpo-fármaco que contenga monometil auristatina E (MMAE). Se permite la exposición previa a 2 o menos dosis sin evidencia de resistencia.

• Alotrasplante de células madre dentro de los 2 años anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, requiere inmunosupresión o tiene evidencia de enfermedad activa contra el huésped

  • Los pacientes que tuvieron un trasplante alogénico > 2 años antes del día 1 de la terapia del protocolo deben además haber permanecido estables sin agentes inmunosupresores durante ≥ 2 meses
• Autotrasplante de células madre dentro de los 100 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR)-T dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Uso previo de cualquier tratamiento antilinfoma con anticuerpo monoclonal, radioinmunoconjugado o conjugado de fármaco antineoplásico (ADC) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Tratamiento con cualquier agente quimioterapéutico o tratamiento con cualquier otro agente anticancerígeno (en investigación o no) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del día 1 de la terapia del protocolo.

• Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.

  • Si los pacientes han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, los pacientes deben tener al menos una lesión mensurable fuera del campo de radiación. Los pacientes que tienen solo una lesión medible que fue previamente irradiada pero que posteriormente progresó son elegibles.
• Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo

• La terapia inmunosupresora sistémica (que incluye, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]), con excepción del tratamiento con corticosteroides para el control de los síntomas del linfoma, debe reducirse gradualmente a ≤ 10 mg/día. prednisona o equivalente 14 días antes del día 1 de la terapia del protocolo. Las excepciones son:

  • Esteroides inhalados o tópicos
  • Uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática.
  • Uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
  • Uso de 4 o menos dosis pulsadas de esteroides (es decir, dexametasona) para la estabilización urgente del linfoma o el tratamiento de los síntomas
• Neuropatía periférica grado ≥ 2
• Historial de reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos monoclonales humanizados, quiméricos o murinos (o proteínas de fusión recombinantes relacionadas con anticuerpos)
• Historia del trasplante de órganos sólidos.
• Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Historia conocida o sospechada de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
• Enfermedad pulmonar activa significativa (p. ej., broncoespasmo y/o enfermedad pulmonar obstructiva)

• Neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial que requiere corticosteroides o inmunosupresión continua y/o necesidad de oxígeno suplementario.

  • Los pacientes con cualquier otro historial de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial pueden ser elegibles después de discutirlo con el IP del estudio.
• Prueba positiva del antígeno del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) o de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del síndrome respiratorio agudo grave dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (en relación con la finalización del tratamiento con antibióticos) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B negativo [HBsAg] y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable. Los pacientes que tienen resultados positivos para los anticuerpos contra el VHC son elegibles si la PCR es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Las pruebas deben realizarse solo en pacientes sospechosos de tener infecciones o exposición.
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sujetos que tienen una carga viral del VIH indetectable o no cuantificable con CD4> 200 y están recibiendo medicación de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Las pruebas deben realizarse solo en pacientes sospechosos de tener infecciones o exposición.
• Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (VEB)

• Afectación activa conocida del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluida la afectación leptomeníngea

  • Es aceptable la afectación del SNC previamente tratada, incluida la enfermedad con afectación leptomeníngea. Los pacientes deben estar neurológicamente estables antes de ingresar al estudio y recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides.
• Antecedentes de enfermedad del SNC que fue sintomática o requirió tratamiento en el último año, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.
• Enfermedad cardíaca sintomática, como clase III o IV de la New York Heart Association (incluida disfunción ventricular sintomática, enfermedad arterial coronaria sintomática y arritmias sintomáticas), evento cerebrovascular/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, o cirrosis.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico.

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico pueden ser elegibles después de discutirlo con el IP del estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad, anemia hemolítica autoinmune u otras enfermedades autoinmunes estables pueden ser elegibles después de hablar con el IP del estudio.
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas) antes del inicio de la terapia del protocolo, que no sea para diagnóstico

• Historia de otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 2 años, con las siguientes excepciones:

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Los carcinomas in situ tratados adecuadamente (p. ej. cervical, esofágico) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático tratado con una estrategia de observar y esperar
  • Si se espera que la enfermedad maligna no requiera ningún tratamiento durante al menos 2 años (esta excepción debe discutirse con el IP del estudio)
• Terapia terapéutica en investigación concomitante o dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• SOLO MUJERES: Embarazadas o en periodo de lactancia
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)