Mosunetuzumab a Polatuzumab Vedotin pro léčbu pacientů s relapsem nebo refrakterním folikulárním lymfomem stupně 1-3a

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic

• Buďte ochotni poskytnout tkáň z čerstvého jádra nebo excizní biopsie (prováděné jako standardní péče) nádorové léze před zahájením studijní terapie nebo z diagnostických biopsií nádoru

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologicky potvrzená diagnóza folikulárního lymfomu stupně 1-3a podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Poznámka: Anamnéza difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) a/nebo folikulárního lymfomu stupně 3b je povolena (folikulární velkobuněčný B-lymfom v 5. klasifikaci WHO zralého B-buněčného lymfomu), ale tyto nemohou být v té době přítomny zápisu do studia. Zařazení jakýchkoli takových případů do této studie musí být předem schváleno PI studie
• Recidivující/refrakterní onemocnění po alespoň jedné předchozí linii terapie. Relaps musí být potvrzen histologicky
• Po poslední terapii musí být nádor pozitivní na CD20 imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií. Poznámka: Jako pan-B marker je CD79B+ téměř vždy přítomen a není kritériem pro zařazení
• Aktivní onemocnění vyžadující léčbu dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře
• Radiograficky měřitelné onemocnění podle Luganových kritérií (např. jedno nebo více uzlinových míst onemocnění ≥ 1,5 cm a/nebo alespoň jedno extranodální místo onemocnění ≥ 1,0 cm v nejdelším rozměru)
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do ≤ 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě
• BEZ ZAPOJENÍ KOSTNÍ DŘENĚ LYMFOMEM: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3. POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 7 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• S POSTIŽENÍM KOSTNÍ DŘENĚ LYMFOMEM A/NEBO NEUTROPENIAMI SOUVISEJÍCÍMI S ONEMOCNĚNÍMI: ANC ≥ 500/mm^3. POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 7 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• BEZ ZAPOJENÍ KOSTNÍ DŘENĚ LYMFOMEM: krevní destičky ≥ 75 000/mm^3. POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od posouzení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• S POSTIHNUTÍM KOSTNÍ DŘENĚ LYMFOMEM A/NEBO CYTOPENIAMI SOUVISEJÍCÍMI S ONEMOCNĚNÍMI: Krevní destičky ≥ 50 000/mm^3. POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od posouzení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl. POZNÁMKA: Transfuze červených krvinek nejsou povoleny do 7 dnů od stanovení hemoglobinu, pokud cytopenie není sekundární k onemocnění
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Při postižení jater lymfomem nebo Gilbertovou chorobou: ≤ 3 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN. Při postižení jater lymfomem: AST ≤ 5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Při postižení jater lymfomem: ALT ≤ 5 x ULN
• Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• POKUD NEDOSTANETE ANTIKOAGULANTA: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• PŘI ANTIKOAGULANTNÍ TERAPII: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• POKUD NEDOSTANETE ANTIKOAGULANTA: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• PŘI ANTIKOAGULANTNÍ TERAPII: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• ŽENY V DĚTSKÉM POTENCIÁLU (WOCBP): Negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen ve fertilním věku, že se zdrží heterosexuálního styku nebo použijí dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň 1 metody s mírou selhání < 1 % ročně, po dobu nejméně 28 dnů před 1. dnem cyklu 1, během období léčby (včetně období přerušení léčby) do 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu, 3 měsíců po poslední dávce polatuzumab vedotinu a 3 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní). Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Souhlas mužů zdržet se heterosexuálního styku nebo používat kondom s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami během období léčby a do 5 měsíců po poslední dávce polatuzumab vedotinu a 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní ). Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu

  • Potenciální plodnost je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy) bez jiné identifikované příčiny než menopauzy
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba mosunetuzumabem nebo jinými bispecifickými protilátkami zaměřenými na CD20. Je povolena předchozí expozice 2 nebo méně dávkám bez známek rezistence
• Předchozí léčba polatuzumab vedotinem nebo konjugátem protilátka-lék obsahující monomethyl auristatin E (MMAE). Je povolena předchozí expozice 2 nebo méně dávkám bez známek rezistence

• Alogenní transplantace kmenových buněk během 2 let před 1. dnem protokolární terapie, vyžaduje imunosupresi nebo má známky aktivního onemocnění proti hostiteli

  • Pacienti, kteří měli alogenní transplantaci > 2 roky před 1. dnem protokolární terapie, musí být navíc stabilní bez imunosupresiv po dobu ≥ 2 měsíců
• Autologní transplantace kmenových buněk během 100 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Léčba chimérickým antigenním receptorem (CAR)-T během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Předchozí použití jakékoli antilymfomové léčby monoklonální protilátkou, radioimunokonjugátem nebo antineoplastickým lékovým konjugátem (ADC) během 4 týdnů před 1. dnem protokolární terapie
• Léčba jakýmkoli chemoterapeutickým činidlem nebo léčba jakýmkoli jiným protirakovinovým činidlem (zkušebním nebo jiným) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před 1. dnem protokolární terapie

• Léčba radioterapií během 2 týdnů před 1. dnem protokolární terapie

  • Pokud pacienti podstoupili radioterapii během 4 týdnů před 1. dnem protokolární terapie, pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi mimo pole záření. Pacienti, kteří mají pouze jednu měřitelnou lézi, která byla dříve ozářena, ale následně progredovala, jsou způsobilí
• Živá vakcína během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie

• Systémová imunosupresivní léčba (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]), s výjimkou léčby kortikosteroidy pro kontrolu symptomů lymfomu, musí být snížena na ≤ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent 14 dní před 1. dnem protokolární terapie. Výjimky jsou:

  • Inhalační nebo topické steroidy
  • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience
  • Použití 4 nebo méně pulzních dávek steroidů (tj. dexamethason) pro urgentní stabilizaci lymfomu nebo zvládání symptomů
• Periferní neuropatie stupně ≥ 2
• Anamnéza závažné alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky (nebo fúzní proteiny související s rekombinantními protilátkami)
• Transplantace pevných orgánů v anamnéze
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze
• Významné aktivní plicní onemocnění (např. bronchospasmus a/nebo obstrukční plicní onemocnění)

• Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění vyžadující pokračující kortikosteroidy nebo imunosupresi a/nebo požadavek na doplňkový kyslík

  • Pacienti s jakoukoli jinou anamnézou pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění mohou být vhodní po diskusi s PI studie
• Pozitivní test na antigen koronaviru 2 (SARS-CoV-2) nebo polymerázovou řetězovou reakci (PCR) v průběhu 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakékoli závažné epizodě infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky) během 2 týdnů před prvním podáním studijní léčby
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV (definovanou jako negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) jsou způsobilí, pokud není deoxyribonukleová kyselina (DNA) HBV detekovatelná. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou způsobilí, pokud je PCR negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 > 200 a jsou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), jsou povoleny. Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici
• Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV).

• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení

  • Dříve léčené postižení CNS včetně onemocnění s leptomeningeálním postižením je přijatelné. Pacienti by měli být před vstupem do studie neurologicky stabilní a měli by dostávat stabilní nebo klesající dávku kortikosteroidů
• Anamnéza onemocnění CNS, které bylo symptomatické nebo vyžadovalo léčbu v posledním 1 roce, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění
• Symptomatické srdeční onemocnění, jako je New York Heart Association třída III nebo IV (včetně symptomatické ventrikulární dysfunkce, symptomatického onemocnění koronárních tepen a symptomatických arytmií), cerebrovaskulární příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu
  • Pacienti s revmatoidní artritidou, Sjögrenovým syndromem a systémovým lupus erythematodes v anamnéze mohou být vhodní po projednání se studiem PI
  • Pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním, autoimunitní hemolytické anémie nebo jiných stabilních autoimunitních onemocnění mohou být vhodní po projednání se studiem PI
• Nedávný velký chirurgický zákrok (během 4 týdnů) před zahájením protokolární terapie, jiný než pro diagnózu

• Anamnéza jiné primární malignity, která nebyla v remisi po dobu alespoň 2 let, s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnový) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií hlídejte a čekejte
  • Pokud se očekává, že malignita nebude vyžadovat žádnou léčbu po dobu alespoň 2 let (tato výjimka by měla být projednána s PI studie)
• Souběžná hodnocená terapeutická terapie nebo do 7 dnů před zahájením studijní léčby
• POUZE ŽENY: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)