Mosunetuzumab en Polatuzumab Vedotin voor de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom graad 1-3a

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen

• Bereid zijn om weefsel af te staan ​​uit een verse kern- of excisiebiopsie (uitgevoerd als standaardbehandeling) van een tumorlaesie voordat de onderzoekstherapie wordt gestart of uit diagnostische tumorbiopten

  • Als deze niet beschikbaar zijn, kunnen er uitzonderingen worden toegestaan ​​met toestemming van de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) ≤ 2
• Histologisch bevestigde diagnose van folliculair lymfoom graad 1-3a volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Opmerking: Een voorgeschiedenis van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en/of folliculair lymfoom graad 3b is toegestaan ​​(folliculair grootcellig B-cellymfoom in de 5e WHO-classificatie van volwassen B-cellymfoom), maar deze kunnen op dat moment niet aanwezig zijn. van studie-inschrijving. Inschrijving van dergelijke gevallen voor dit onderzoek moet vooraf worden goedgekeurd door de onderzoeksPI
• Recidiverende/resistente ziekte na ten minste één eerdere behandelingslijn. Terugval moet histologisch zijn bevestigd
• De tumor moet positief zijn voor CD20 volgens immunohistochemie of flowcytometrie na de meest recente therapie. Opmerking: CD79B+ is als pan-B-marker bijna altijd aanwezig en is geen criterium voor opname
• Actieve ziekte die behandeling vereist volgens de beslissing van de behandelend arts
• Röntgenologisch meetbare ziekte volgens Lugano-criteria (bijv. één of meer ziekteklieren ≥ 1,5 cm en/of ten minste één extranodale ziekteplaats ≥ 1,0 cm in de langste afmeting)
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 na eerdere antikankertherapie
• ZONDER BETROKKEN BEENMERG DOOR LYMFOOM: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm^3. OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• MET BETROKKENHEID VAN HET BEENMERG DOOR LYMFOOM EN/OF ZIEKTEGERELATEERDE NEUTROPENIE: ANC ≥ 500/mm^3. OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• ZONDER BETROKKEN BEENMERG DOOR LYMFOOM: Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3. OPMERKING: Transfusies van bloedplaatjes zijn niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na beoordeling van de bloedplaatjes, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• MET BETROKKENHEID VAN HET BEENMERG DOOR LYMFOOM EN/OF ZIEKTEGERELATEERDE CYTOPENIE: Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm^3. OPMERKING: Transfusies van bloedplaatjes zijn niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na beoordeling van de bloedplaatjes, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl. OPMERKING: Transfusies van rode bloedcellen zijn niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na de hemoglobinebeoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN). Bij betrokkenheid van de lever door lymfoom of de ziekte van Gilbert: ≤ 3 x ULN
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN. Bij betrokkenheid van de lever door lymfoom: ASAT ≤ 5 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Bij betrokkenheid van de lever door lymfoom: ALAT ≤ 5 x ULN
• Creatinineklaring van ≥ 40 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule
• INDIEN GEEN ANTICOAGULANTIA ONTVANGEN: International normalised ratio (INR) OF protrombine (PT) ≤ 1,5 x ULN
• BIJ ANTICOAGULANTIETHERAPIE: PT moet binnen het therapeutische bereik liggen van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• INDIEN GEEN ANTICOAGULANTIA ONTVANGEN: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• BIJ ANTICOAGULANTIETHERAPIE: aPTT moet binnen het therapeutische bereik liggen van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• VROUWEN MET KINDERPOTENTIEEL (WOCBP): Negatieve zwangerschapstest in urine of serum. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Overeenstemming van vrouwen in de vruchtbare leeftijd om zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of twee adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder ten minste één methode met een mislukkingspercentage van < 1% per jaar, gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, tijdens de behandelingsperiode (inclusief periodes van onderbreking van de behandeling), tot 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab, 3 maanden na de laatste dosis polatuzumab vedotin en 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing). Vrouwen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van eieren. Afspraak tussen mannen om zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of een condoom te gebruiken met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners tijdens de behandelingsperiode en tot 5 maanden na de laatste dosis polatuzumab vedotin, en 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing ). Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma

  • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen) zonder andere oorzaak dan de menopauze
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een mislukkingspercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, het gevestigde juiste gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met mosunetuzumab of andere CD20-gerichte bispecifieke antilichamen. Voorafgaande blootstelling aan 2 of minder doses zonder bewijs van resistentie is toegestaan
• Voorafgaande behandeling met polatuzumab vedotin of met een antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat monomethylauristatine E (MMAE) bevat. Voorafgaande blootstelling aan 2 of minder doses zonder bewijs van resistentie is toegestaan

• Allogene stamceltransplantatie binnen 2 jaar voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie, vereist immunosuppressie of heeft aanwijzingen voor actieve versus gastheerziekte

  • Patiënten die > 2 jaar vóór dag 1 van de protocoltherapie een allogene transplantatie hebben ondergaan, moeten bovendien gedurende ≥ 2 maanden stabiel zijn geweest zonder immunosuppressiva
• Autologe stamceltransplantatie binnen 100 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Eerder gebruik van een antilymfoombehandeling met monoklonaal antilichaam, radio-immunoconjugaat of antineoplastisch geneesmiddelconjugaat (ADC) binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Behandeling met een chemotherapeutisch middel, of behandeling met een ander antikankermiddel (onderzoeks- of anderszins) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, vóór dag 1 van de protocoltherapie

• Behandeling met radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie

  • Als patiënten binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie radiotherapie hebben gekregen, moeten patiënten ten minste één meetbare laesie buiten het stralingsveld hebben. Patiënten die slechts één meetbare laesie hebben die eerder is bestraald maar vervolgens is verergerd, komen in aanmerking
• Levend vaccin binnen 30 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie

• Systemische immunosuppressieve therapie (waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen), met uitzondering van behandeling met corticosteroïden voor de controle van lymfomen, moet worden afgebouwd tot ≤ 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie. Uitzonderingen zijn:

  • Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden
  • Gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie
  • Gebruik van fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie
  • Gebruik van 4 of minder gepulseerde doses steroïden (d.w.z. dexamethason) voor dringende stabilisatie van lymfoom of symptoombeheersing
• Graad ≥ 2 perifere neuropathie
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen (of recombinante antilichaamgerelateerde fusie-eiwitten)
• Geschiedenis van solide orgaantransplantatie
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
• Significante actieve longziekte (bijv. bronchospasme en/of obstructieve longziekte)

• Pneumonitis of interstitiële longziekte die voortdurende corticosteroïden of immunosuppressie en/of behoefte aan aanvullende zuurstof vereist

  • Patiënten met een andere voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte kunnen in aanmerking komen na overleg met de studie-PI
• Positieve test op ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antigeen of polymerasekettingreactie (PCR) binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (met uitzondering van schimmelinfecties van de nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek of bij een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan de voltooiing van de antibioticakuur) binnen 2 weken vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling
• Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en positief hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]) komen in aanmerking als HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) niet detecteerbaar is. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen in aanmerking als de PCR negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Testen mogen alleen worden uitgevoerd bij patiënten waarvan wordt vermoed dat ze infecties of blootstelling hebben
• Bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Proefpersonen met een niet-detecteerbare of niet-kwantificeerbare HIV-virale lading met CD4 > 200 en die zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)-medicatie gebruiken, zijn toegestaan. Testen mogen alleen worden uitgevoerd bij patiënten waarvan wordt vermoed dat ze infecties of blootstelling hebben
• Bekende of vermoedelijke chronische actieve infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV).

• Bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom, inclusief leptomeningeale betrokkenheid

  • Eerder behandelde betrokkenheid van het CZS, waaronder ziekte met leptomeningeale betrokkenheid, is aanvaardbaar. Patiënten moeten neurologisch stabiel zijn vóór deelname aan het onderzoek en een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden ontvangen
• Voorgeschiedenis van CZS-ziekte die symptomatisch was of behandeling vereiste in het afgelopen jaar, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte
• Symptomatische hartziekte zoals New York Heart Association klasse III of IV (inclusief symptomatische ventriculaire dysfunctie, symptomatische coronaire hartziekte en symptomatische aritmieën), cerebrovasculaire gebeurtenis/beroerte of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, of cirrose
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren en systemische lupus erythematosus kunnen in aanmerking komen na overleg met de studie-PI
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie of andere stabiele auto-immuunziekten kunnen in aanmerking komen na overleg met de studie-PI
• Recente grote operatie (binnen 4 weken) vóór aanvang van de protocoltherapie, anders dan voor diagnose

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit die al minstens twee jaar niet in remissie is, met de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna (melanoom in situ) zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. cervicaal, slokdarm) zonder tekenen van ziekte
  • Asymptomatische prostaatkanker beheerd met een wacht-en-wacht-strategie
  • Als de maligniteit naar verwachting gedurende ten minste 2 jaar geen behandeling vereist (deze uitzondering moet worden besproken met de studie-PI)
• Gelijktijdige experimentele therapeutische therapie of binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• ALLEEN VROUWEN: Zwanger of borstvoeding gevend
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)