Mosunetuzumab i Polatuzumab Vedotin w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym stopnia 1-3a

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

• Gotowość do dostarczenia tkanki ze świeżej biopsji rdzeniowej lub wycinającej (wykonanej w ramach standardowej opieki) zmiany nowotworowej przed rozpoczęciem badanej terapii lub z biopsji diagnostycznej guza

  • Jeżeli nie jest to możliwe, można przyznać wyjątki za zgodą głównego badacza badania (PI).
• Wiek: ≥ 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 2
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie chłoniaka grudkowego stopnia 1-3a według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Uwaga: Dopuszczalna jest historia rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) i/lub chłoniaka grudkowego stopnia 3b (chłoniak grudkowy z dużych komórek B w piątej klasyfikacji WHO dotyczącej dojrzałego chłoniaka z komórek B), ale nie mogą one być obecne w tym czasie zapisów na studia. Włączenie takich przypadków do tego badania musi uzyskać uprzednią zgodę kierownika badania
• Nawrót choroby/choroba oporna na leczenie po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia. Nawrót musi zostać potwierdzony histologicznie
• Po ostatniej terapii guz musi wykazywać dodatni wynik CD20 w badaniu immunohistochemicznym lub cytometrii przepływowej. Uwaga: jako marker pan-B, CD79B+ jest prawie zawsze obecny i nie stanowi kryterium włączenia
• Aktywna choroba wymagająca leczenia zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego
• Choroba mierzalna radiologicznie według kryteriów z Lugano (np. jedno lub więcej miejsc węzłowych o długości ≥ 1,5 cm i/lub co najmniej jedno pozawęzłowe miejsce choroby o długości ≥ 1,0 cm w najdłuższym wymiarze)
• Całkowite wyleczenie ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do stopnia ≤ 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• BEZ ZAJĘCIA SZPIKU KOSTNEGO PRZEZ CHŁONIAKA: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm^3. UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zaangażowania choroby
• Z ZAjęciem szpiku kostnego przez chłoniaka i/lub neutropenię związaną z chorobą: ANC ≥ 500/mm^3. UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zaangażowania choroby
• BEZ ZAJĘCIA SZPIKU KOSTNEGO PRZEZ CHŁONIAKA: Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm^3. UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopenia jest następstwem choroby
• Z ZAangażowaniem szpiku kostnego przez chłoniaka i/lub cytopenię związaną z chorobą: liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm^3. UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopenia jest następstwem choroby
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL. UWAGA: Transfuzje krwinek czerwonych nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny stężenia hemoglobiny, chyba że cytopenia jest następstwem choroby
• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN). W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka lub chorobę Gilberta: ≤ 3 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN. W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka: AST ≤ 5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN. W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka: ALT ≤ 5 x GGN
• Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min na 24-godzinny test moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
• JEŚLI NIE OTRZYMASZ ANTYKOAGULANTY: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) ≤ 1,5 x GGN
• W PRZYPADKU TERAPII ANTYKOAGULANTOWEJ: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• JEŚLI NIE OTRZYMASZ ANTYKOAGULANTY: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
• W PRZYPADKU TERAPII PRZECIWKOAGULANTOWEJ: APTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• KOBIETY W POTENCJALE ROZRODCZYM (WOCBP): Ujemny test ciążowy w moczu lub surowicy. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet w wieku rozrodczym na powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej 1 metody o współczynniku niepowodzeń < 1% rocznie, przez co najmniej 28 dni przed pierwszym dniem cyklu 1, podczas okres leczenia (w tym okresy przerwy w leczeniu), do 3 miesięcy po ostatniej dawce mosunetuzumabu, 3 miesiące po ostatniej dawce polatuzumabu vedotin i 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy). Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Zgoda mężczyzn na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub stosowanie prezerwatywy z partnerkami w wieku rozrodczym lub partnerkami w ciąży w okresie leczenia oraz do 5 miesięcy po ostatniej dawce polatuzumabu vedotin i 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy) ). Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez okres > 1 roku (tylko kobiety) bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza
  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie mosunetuzumabem lub innymi przeciwciałami bispecyficznymi skierowanymi przeciwko CD20. Dopuszczalne jest wcześniejsze narażenie na 2 lub mniej dawek bez oznak oporności
• Wcześniejsze leczenie polatuzumabem wedotyną lub koniugatem przeciwciało-lek zawierającym monometyloaurystatynę E (MMAE). Dopuszczalne jest wcześniejsze narażenie na 2 lub mniej dawek bez oznak oporności

• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 2 lat przed pierwszym dniem terapii według protokołu, wymaga immunosupresji lub ma dowody na obecność choroby aktywnej przeciw gospodarzowi

  • Pacjenci, którzy przeszli przeszczep allogeniczny > 2 lata przed pierwszym dniem leczenia objętego protokołem, muszą dodatkowo być stabilni po leczeniu lekami immunosupresyjnymi przez ≥ 2 miesiące
• Autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Terapia chimerycznym receptorem antygenu (CAR)-T w ciągu 30 dni przed pierwszym dniem terapii według protokołu
• Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwchłoniakowej z użyciem przeciwciała monoklonalnego, radioimmunokoniugatu lub koniugatu leku przeciwnowotworowego (ADC) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Leczenie jakimkolwiek środkiem chemioterapeutycznym lub leczenie jakimkolwiek innym środkiem przeciwnowotworowym (badanym lub innym) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszym dniem protokołu terapii

• Leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem terapii protokołu

  • Jeśli pacjenci otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem, u pacjentów musi występować co najmniej jedna mierzalna zmiana poza polem napromieniania. Kwalifikują się pacjenci, którzy mają tylko jedną mierzalną zmianę, która była wcześniej napromieniana, ale później uległa progresji
• Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem

• Ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe (TNF)), z wyjątkiem leczenia kortykosteroidami w celu kontroli objawów chłoniaka, należy stopniowo zmniejszać do ≤ 10 mg/dobę prednizon lub jego odpowiednik na 14 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem. Wyjątkami są:

  • Wziewne lub miejscowe sterydy
  • Zastosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego
  • Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy
  • Zastosowanie 4 lub mniej pulsacyjnych dawek sterydów (tj. deksametazon) w celu pilnej stabilizacji chłoniaka lub leczenia objawów
• Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2
• Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne (lub białka fuzyjne związane z rekombinowanymi przeciwciałami)
• Historia przeszczepiania narządów litych
• Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
• Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)
• Znacząca aktywna choroba płuc (np. skurcz oskrzeli i/lub obturacyjna choroba płuc)

• Zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc wymagająca ciągłego stosowania kortykosteroidów lub immunosupresji i/lub zapotrzebowania na dodatkowy tlen

  • Pacjenci z jakąkolwiek inną historią zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc mogą się kwalifikować po dyskusji z kierownikiem badania
• Dodatni wynik testu na antygen wirusa 2 (SARS-CoV-2) lub reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) w ciągu 7 dni przed pierwszym dniem protokołu terapii
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem kuracji antybiotykami) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy przebyli zakażenie wirusem HBV (określane jako ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatnie przeciwciało przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb]), jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa HBV jest niewykrywalny. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których wynik testu PCR na obecność przeciwciał HCV jest ujemny, a obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest ujemna. Badania należy wykonywać wyłącznie u pacjentów podejrzanych o infekcję lub ekspozycję
• Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Do badania dopuszczeni są pacjenci z niewykrywalnym lub niewymiernym mianem wirusa HIV o liczbie CD4 > 200 i przyjmujący wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART). Badania należy wykonywać wyłącznie u pacjentów podejrzanych o infekcję lub ekspozycję
• Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV).

• Znane zajęcie aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych

  • Dopuszczalne jest wcześniej leczone zajęcie OUN, w tym choroba z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Przed przystąpieniem do badania pacjenci powinni być stabilni neurologicznie i otrzymywać stałą lub malejącą dawkę kortykosteroidów
• Choroba OUN w wywiadzie, która była objawowa lub wymagała leczenia w ciągu ostatniego roku, np. udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna
• Objawowa choroba serca, taka jak III lub IV klasa New York Heart Association (w tym objawowa dysfunkcja komór, objawowa choroba wieńcowa i objawowe zaburzenia rytmu), zdarzenie/udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby lub marskość wątroby
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego

• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek

  • Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę
  • Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wywiadzie, zespołem Sjögrena, toczniem rumieniowatym układowym mogą kwalifikować się po dyskusji z PI do badania
  • Pacjenci, u których w wywiadzie występowała immunologiczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub inna stabilna choroba autoimmunologiczna, mogą się kwalifikować po dyskusji z badaczem PI
• Niedawna poważna operacja (w ciągu 4 tygodni) przed rozpoczęciem leczenia według protokołu, inna niż w celu postawienia diagnozy

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który nie był w remisji przez co najmniej 2 lata, z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub złośliwa plama soczewicowata (czerniak in situ) bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczone nowotwory in situ (np. szyjki macicy, przełyku) bez cech choroby
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony strategią „obserwuj i czekaj”.
  • Jeżeli oczekuje się, że nowotwór nie będzie wymagał leczenia przez co najmniej 2 lata (wyjątek ten należy omówić z kierownikiem badania)
• Jednoczesna eksperymentalna terapia terapeutyczna lub w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
• TYLKO DLA KOBIET: Ciąża lub karmienie piersią
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)