Mosunetuzumab e Polatuzumab Vedotin per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare di grado 1-3a recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, ove appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Essere disposti a fornire tessuto da una biopsia fresca o escissionale (eseguita come standard di cura) di una lesione tumorale prima di iniziare la terapia in studio o da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, possono essere concesse eccezioni previa approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2
• Diagnosi confermata istologicamente di linfoma follicolare di grado 1-3a secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Nota: è consentita una storia di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e/o linfoma follicolare di grado 3b (linfoma follicolare a grandi cellule B nella quinta classificazione dell'OMS del linfoma a cellule B mature), ma questi non possono essere presenti al momento di iscrizione allo studio. L'arruolamento di tali casi in questo studio deve ricevere la previa approvazione da parte del PI dello studio
• Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno una precedente linea di terapia. La recidiva deve essere stata confermata istologicamente
• Il tumore deve essere positivo per CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso dopo la terapia più recente. Nota: in quanto marcatore pan-B, CD79B+ è quasi sempre presente e non costituisce un criterio di inclusione
• Malattia attiva che richiede un trattamento per decisione del medico curante
• Malattia radiograficamente misurabile secondo i criteri di Lugano (ad esempio, uno o più siti nodali di malattia ≥ 1,5 cm e/o almeno un sito extranodale di malattia ≥ 1,0 cm nella dimensione più lunga)
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (eccetto l'alopecia) fino al grado ≤ 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale
• SENZA COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO DA PARTE DI LINFOMA: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3. NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• CON COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO DA PARTE DI LINFOMA E/O NEUTROPENIE CORRELATE A MALATTIA: ANC ≥ 500/mm^3. NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• SENZA COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO DA PARTE DI LINFOMA: Piastrine ≥ 75.000/mm^3. NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• CON COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO DA LINFOMA E/O CITOPENIA CORRELATA A MALATTIA: Piastrine ≥ 50.000/mm^3. NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Emoglobina ≥ 8 g/dl. NOTA: le trasfusioni di globuli rossi non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione dell'emoglobina, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN). Se coinvolgimento epatico dovuto a linfoma o malattia di Gilbert: ≤ 3 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN. Se coinvolgimento epatico da linfoma: AST ≤ 5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Se coinvolgimento epatico dovuto a linfoma: ALT ≤ 5 x ULN
• Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• SE NON SI RICEVONO ANTICOAGULANTI: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
• SE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE: il PT deve rientrare nel range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• SE NON SI RICEVONO ANTICOAGULANTI: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• SE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• DONNE IN POTENZIALE FACILE (WOCBP): test di gravidanza su siero o urine negativo. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte delle donne in età fertile di astenersi da rapporti eterosessuali o di utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno 1 metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, per almeno 28 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1, durante il periodo di trattamento (compresi i periodi di interruzione del trattamento), fino a 3 mesi dopo la dose finale di mosunetuzumab, 3 mesi dopo l’ultima dose di polatuzumab vedotin e 3 mesi dopo l’ultima dose di tocilizumab (se applicabile). Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo. Accordo da parte degli uomini di astenersi dai rapporti eterosessuali o dall'uso del preservativo con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza durante il periodo di trattamento e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin e 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile) ). Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne) senza alcuna causa identificata diversa dalla menopausa
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici o post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con mosunetuzumab o altri anticorpi bispecifici diretti al CD20. È consentita una precedente esposizione a 2 o meno dosi senza evidenza di resistenza
• Precedente trattamento con polatuzumab vedotin o con un coniugato farmaco-anticorpo contenente monometilauristatina E (MMAE). È consentita una precedente esposizione a 2 o meno dosi senza evidenza di resistenza

• Il trapianto allogenico di cellule staminali entro 2 anni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, richiede immunosoppressione o presenta evidenza di malattia attiva contro l'ospite

  • I pazienti che hanno avuto un trapianto allogenico > 2 anni prima del giorno 1 della terapia del protocollo devono inoltre essere rimasti stabili senza agenti immunosoppressori per ≥ 2 mesi
• Trapianto autologo di cellule staminali entro 100 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Terapia con recettore dell'antigene chimerico (CAR)-T entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Uso precedente di qualsiasi trattamento anti-linfoma con anticorpo monoclonale, radioimmunoconiugato o coniugato di farmaci antineoplastici (ADC) entro 4 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o trattamento con qualsiasi altro agente antitumorale (sperimentale o altro) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più breve, prima del giorno 1 della terapia del protocollo

• Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo

  • Se i pazienti hanno ricevuto radioterapia nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1 della terapia del protocollo, i pazienti devono presentare almeno una lesione misurabile al di fuori del campo di radiazione. Sono eleggibili i pazienti che presentano una sola lesione misurabile precedentemente irradiata ma successivamente progredita
• Vaccino vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo

• La terapia immunosoppressiva sistemica (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [TNF]), ad eccezione del trattamento con corticosteroidi per il controllo dei sintomi del linfoma, deve essere ridotta gradualmente a ≤ 10 mg/die prednisone o equivalente 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo. Le eccezioni sono:

  • Steroidi per via inalatoria o topica
  • Uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
  • Uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica
  • Uso di 4 o meno dosi pulsate di steroidi (ad es. desametasone) per la stabilizzazione urgente del linfoma o per la gestione dei sintomi
• Neuropatia periferica di grado ≥ 2
• Storia di grave reazione allergica o anafilattica agli anticorpi monoclonali umanizzati, chimerici o murini (o alle proteine ​​di fusione correlate agli anticorpi ricombinanti)
• Storia del trapianto di organi solidi
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
• Malattia polmonare attiva significativa (ad esempio broncospasmo e/o malattia polmonare ostruttiva)

• Polmonite o malattia polmonare interstiziale che richiede corticosteroidi o immunosoppressione continuativa e/o necessità di ossigeno supplementare

  • I pazienti con qualsiasi altra storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale possono essere idonei previa discussione con il PI dello studio
• Positivo al test dell'antigene della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) o della reazione a catena della polimerasi (PCR) entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici IV o ospedalizzazione (relativo al completamento del ciclo di antibiotici) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Infezione attiva nota da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV). I pazienti con pregressa infezione da HBV (definiti come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpo core dell'epatite B positivo [HBcAb]) sono idonei se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile. I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV sono idonei se la PCR è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Test da eseguire solo su pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Infezione attiva nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4 > 200 e che assumono farmaci antiretrovirali altamente attivi (HAART). Test da eseguire solo su pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Infezione cronica attiva nota o sospetta da virus Epstein-Barr (EBV).

• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo

  • È accettabile il coinvolgimento del sistema nervoso centrale precedentemente trattato, inclusa la malattia con coinvolgimento leptomeningeo. I pazienti devono essere neurologicamente stabili prima dell'ingresso nello studio e ricevere una dose di corticosteroidi stabile o decrescente
• Storia di malattia del sistema nervoso centrale che era sintomatica o ha richiesto un trattamento nell'ultimo anno, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa
• Malattia cardiaca sintomatica come classe III o IV della New York Heart Association (inclusa disfunzione ventricolare sintomatica, malattia coronarica sintomatica e aritmie sintomatiche), evento cerebrovascolare/ictus o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi
• Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, o cirrosi
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico

• Storia di malattie autoimmuni, tra cui, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere idonei i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo
  • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico
  • I pazienti con una storia di artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, lupus eritematoso sistemico possono essere idonei dopo aver discusso con il PI dello studio
  • I pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia, anemia emolitica autoimmune o altre malattie autoimmuni stabili possono essere idonei dopo aver discusso con il PI dello studio
• Intervento chirurgico importante recente (entro 4 settimane) prima dell'inizio della terapia del protocollo, diverso da quello per la diagnosi

• Storia di un altro tumore maligno primario che non è stato in remissione da almeno 2 anni, con le seguenti eccezioni:

  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna (melanoma in situ) adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad es. cervicale, esofageo) senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata asintomatico gestito con una strategia watch-and-wait
  • Se si prevede che la neoplasia non richieda alcun trattamento per almeno 2 anni (questa eccezione deve essere discussa con il PI dello studio)
• Terapia terapeutica sperimentale concomitante o entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• SOLO FEMMINE: In gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)