Mosunetuzumab und Polatuzumab Vedotin zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom Grad 1–3a

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Seien Sie bereit, vor Beginn der Studientherapie Gewebe aus einer frischen Kern- oder Exzisionsbiopsie (durchgeführt als Standardbehandlung) einer Tumorläsion oder aus diagnostischen Tumorbiopsien bereitzustellen

  • Bei Nichtverfügbarkeit können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisch bestätigte Diagnose eines follikulären Lymphoms Grad 1–3a gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Hinweis: Eine Vorgeschichte von diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und/oder follikulärem Lymphom Grad 3b ist zulässig (follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom in der 5. WHO-Klassifikation reifer B-Zell-Lymphome), diese können jedoch zu diesem Zeitpunkt nicht vorliegen der Studieneinschreibung. Die Aufnahme solcher Fälle in diese Studie muss zuvor vom Studienleiter genehmigt werden
• Rezidivierte/refraktäre Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapielinie. Der Rückfall muss histologisch bestätigt sein
• Der Tumor muss nach der letzten Therapie durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie positiv auf CD20 sein. Hinweis: Als Pan-B-Marker ist CD79B+ fast immer vorhanden und kein Einschlusskriterium
• Aktive Krankheit, die gemäß der Entscheidung des behandelnden Arztes eine Behandlung erfordert
• Röntgenologisch messbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien (z. B. eine oder mehrere Knotenstellen der Erkrankung ≥ 1,5 cm und/oder mindestens eine extranodale Erkrankungsstelle ≥ 1,0 cm in der längsten Dimension)
• Vollständige Genesung von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie
• OHNE KNOCHENMARKBETEILIGUNG DURCH LYMPHOME: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3. HINWEIS: Der Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• MIT KNOCHENMARKBETEILIGUNG DURCH LYMPHOME UND/ODER KRANKHEITSBEZOGENE NEUTROPENIEN: ANC ≥ 500/mm^3. HINWEIS: Der Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• OHNE KNOCHENMARKBETEILIGUNG DURCH LYMPHOME: Thrombozyten ≥ 75.000/mm^3. HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenuntersuchung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• MIT KNOCHENMARKBETEILIGUNG DURCH LYMPHOME UND/ODER KRANKHEITSBEZOGENE ZYTOPENIEN: Thrombozyten ≥ 50.000/mm^3. HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenuntersuchung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl. HINWEIS: Transfusionen roter Blutkörperchen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Hämoglobinbestimmung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Leberbeteiligung durch Lymphom oder Morbus Gilbert: ≤ 3 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: AST ≤ 5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: ALT ≤ 5 x ULN
• Kreatinin-Clearance von ≥ 40 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• WENN KEINE ANTIKOAGULANTIEN ERHALTEN: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• BEI ANTIKOAGULANTISCHER THERAPIE: Der PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• WENN KEINE ANTIKOAGULANTIEN ERHALTEN: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• BEI ANTIGERINNUNGSTHERAPIE: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs des beabsichtigten Einsatzes von Antikoagulanzien liegen
• FRAUEN MIT GEBÄHRBAREM POTENZIAL (WOCBP): Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter, für mindestens 28 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr der Behandlungszeitraum (einschließlich Behandlungsunterbrechungen) bis 3 Monate nach der letzten Dosis Mosunetuzumab, 3 Monate nach der letzten Dosis Polatuzumab Vedotin und 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend). Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Zustimmung der Männer, während des Behandlungszeitraums und bis 5 Monate nach der letzten Dosis Polatuzumab Vedotin und 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend) auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen zu verwenden ). Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen), ohne dass eine andere Ursache als die Menopause identifiziert werden konnte
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Mosunetuzumab oder anderen CD20-gerichteten bispezifischen Antikörpern. Eine vorherige Exposition gegenüber 2 oder weniger Dosen ohne Anzeichen einer Resistenz ist zulässig
• Vorherige Behandlung mit Polatuzumab Vedotin oder mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das Monomethylauristatin E (MMAE) enthält. Eine vorherige Exposition gegenüber 2 oder weniger Dosen ohne Anzeichen einer Resistenz ist zulässig

• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 2 Jahren vor Tag 1 der Protokolltherapie, erfordert eine Immunsuppression oder weist Hinweise auf eine Aktiv-gegen-Wirt-Erkrankung auf

  • Patienten, die > 2 Jahre vor Tag 1 der Protokolltherapie eine allogene Transplantation hatten, müssen zusätzlich ≥ 2 Monate ohne Immunsuppressiva stabil gewesen sein
• Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Therapie innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Vorherige Anwendung einer Anti-Lymphom-Behandlung mit monoklonalem Antikörper, Radioimmunkonjugat oder antineoplastischem Arzneimittelkonjugat (ADC) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Behandlung mit einem Chemotherapeutikum oder Behandlung mit einem anderen Krebsmedikament (in der Forschung oder anderweitig) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Tag 1 der Protokolltherapie

• Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie

  • Wenn Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Patienten mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Strahlenfeldes aufweisen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die nur eine messbare Läsion haben, die zuvor bestrahlt wurde, aber anschließend fortschritt
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie

• Die systemische immunsuppressive Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-(TNF)-Wirkstoffe) muss mit Ausnahme der Kortikosteroidbehandlung zur Kontrolle der Lymphomsymptome auf ≤ 10 mg/Tag reduziert werden Prednison oder Äquivalent 14 Tage vor Tag 1 der Protokolltherapie. Ausnahmen sind:

  • Inhalative oder topische Steroide
  • Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie
  • Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz
  • Verwendung von 4 oder weniger gepulsten Steroiddosen (d. h. Dexamethason) zur dringenden Stabilisierung von Lymphomen oder zur Symptombehandlung
• Periphere Neuropathie Grad ≥ 2
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (oder rekombinante Antikörper-verwandte Fusionsproteine)
• Geschichte der Transplantation solider Organe
• Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
• Signifikante aktive Lungenerkrankung (z. B. Bronchospasmus und/oder obstruktive Lungenerkrankung)

• Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, die eine fortlaufende Kortikosteroid- oder Immunsuppression und/oder den Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff erfordert

  • Patienten mit einer anderen Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen
• Positiver Antigen- oder Polymerasekettenreaktionstest (PCR) auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotikakur) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit einer früheren HBV-Infektion (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) sind teilnahmeberechtigt, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zugelassen sind Probanden, die eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HIV-Viruslast mit CD4 > 200 haben und Medikamente mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) einnehmen. Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht
• Bekannte oder vermutete chronisch aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV).

• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, einschließlich leptomeningealer Beteiligung

  • Eine zuvor behandelte ZNS-Beteiligung, einschließlich einer Erkrankung mit leptomeningealer Beteiligung, ist akzeptabel. Die Patienten sollten vor Studienbeginn neurologisch stabil sein und eine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten
• Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung, die im letzten Jahr symptomatisch war oder eine Behandlung erforderte, wie z. B. Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung
• Symptomatische Herzerkrankung wie Klasse III oder IV der New York Heart Association (einschließlich symptomatischer ventrikulärer Dysfunktion, symptomatischer koronarer Herzkrankheit und symptomatischer Arrhythmien), zerebrovaskuläres Ereignis/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Leberzirrhose
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons können in Frage kommen
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten
  • Patienten mit rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom oder systemischem Lupus erythematodes in der Vorgeschichte können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie oder anderen stabilen Autoimmunerkrankungen können nach Rücksprache mit dem Studienleiter für die Teilnahme geeignet sein
• Kürzlich durchgeführte größere Operation (innerhalb von 4 Wochen) vor Beginn der Protokolltherapie, außer zur Diagnose

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, das sich seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission befindet, mit folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs wird mit einer „Watch-and-Wait“-Strategie behandelt
  • Wenn die bösartige Erkrankung voraussichtlich für mindestens 2 Jahre keine Behandlung erfordert (diese Ausnahme sollte mit dem Studienleiter besprochen werden)
• Begleitende therapeutische Prüftherapie oder innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• NUR FÜR FRAUEN: Schwanger oder stillend
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)