Мосунетузумаб и полатузумаб ведотин для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой 1-3а степени тяжести

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя

  • Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами.

• Будьте готовы предоставить ткань из свежей сердцевинной или эксцизионной биопсии (выполняемой в качестве стандартного лечения) опухолевого поражения до начала исследуемой терапии или из диагностической биопсии опухоли.

  • Если это невозможно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования.
• Возраст: ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
• Гистологически подтвержден диагноз: фолликулярная лимфома 1-3а степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Примечание. В анамнезе допускается наличие диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) и/или фолликулярной лимфомы 3b степени (фолликулярная В-крупноклеточная лимфома в 5-й классификации зрелых В-клеточных лимфом ВОЗ), но они не могут присутствовать в данный момент. поступления на обучение. Включение любых таких случаев в это исследование должно получить предварительное одобрение ИП, проводящего исследование.
• Рецидив/рефрактерное заболевание после хотя бы одной предшествующей линии терапии. Рецидив должен быть подтвержден гистологически.
• Опухоль должна быть положительной на CD20 по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии после последней терапии. Примечание. В качестве маркера Pan-B CD79B+ присутствует почти всегда и не является критерием для включения.
• Активное заболевание, требующее лечения по решению лечащего врача
• Заболевание, поддающееся рентгенологическому измерению по критериям Лугано (например, один или несколько узловых участков заболевания ≥ 1,5 см и/или по крайней мере один экстранодальный участок заболевания ≥ 1,0 см в самом длинном измерении)
• Полное выздоровление от острых токсических эффектов (кроме алопеции) до степени ≤ 1 по сравнению с предшествующей противораковой терапией.
• БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА ЛИМФОМОЙ: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм^3. ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 7 дней после оценки АКН, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.
• ПРИ ПОРАЖЕНИИ КОСТНОГО МОЗГА ЛИМФОМОЙ И/ИЛИ НЕЙТРОПЕНИИ, СВЯЗАННОЙ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ: АНК ≥ 500/мм^3. ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 7 дней после оценки АКН, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.
• БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА ЛИМФОМОЙ: Тромбоциты ≥ 75 000/мм^3. ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не разрешается в течение 7 дней после оценки тромбоцитов, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.
• ПРИ ПОРАЖЕНИИ КОСТНОГО МОЗГА ЛИМФОМОЙ И/ИЛИ ЦИТОПЕНИЯМИ, СВЯЗАННЫМИ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ: Тромбоциты ≥ 50 000/мм^3. ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не разрешается в течение 7 дней после оценки тромбоцитов, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл. ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание эритроцитов не разрешается в течение 7 дней после оценки гемоглобина, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Если поражение печени лимфомой или болезнью Жильбера: ≤ 3 x ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН. При поражении печени лимфомой: АСТ ≤ 5 x ВГН.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН. При поражении печени лимфомой: АЛТ ≤ 5 x ВГН.
• Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин на 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта.
• ЕСЛИ НЕ ПРИНИМАЮТ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: Международное нормализованное соотношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• ЕСЛИ НА АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ: ПВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• ЕСЛИ НЕ ПРИНИМАЮТ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• ПРИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ: АЧТВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• ЖЕНЩИНЫ С ДЕТОРОДИЧЕСКИМ ПОТЕНЦИАЛОМ (WOCBP): Отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин детородного возраста воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов или использовать два адекватных метода контроля над рождаемостью, включая как минимум 1 метод с частотой неудач < 1% в год, в течение как минимум 28 дней до 1-го дня 1-го цикла, в течение период лечения (включая периоды перерыва в лечении), до 3 месяцев после приема последней дозы мосунетузумаба, 3 месяцев после приема последней дозы полатузумаба ведотина и 3 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба (если применимо). Женщины должны воздержаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Соглашение мужчин воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презерватив с партнершами-женщинами детородного возраста или беременными партнерами-женщинами в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы полатузумаба ведотина и 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо). ). Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.

  • Потенциал к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие отсутствия менструаций в течение > 1 года (только женщины) без установленной причины, кроме менопаузы.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали. Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и прекращение беременности не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Предыдущее лечение мосунетузумабом или другими биспецифическими антителами, направленными на CD20. Допускается предварительное введение 2 или менее доз без признаков резистентности.
• Предыдущее лечение полатузумабом ведотином или конъюгатом антитело-лекарственное средство, содержащим монометил ауристатин Е (ММАЕ). Допускается предварительное введение 2 или менее доз без признаков резистентности.

• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 2 лет до первого дня протокольной терапии требует иммуносупрессии или имеет признаки активного заболевания против хозяина.

  • Пациенты, которым была проведена аллогенная трансплантация > 2 лет до первого дня протокольной терапии, дополнительно должны быть стабильны при приеме иммуносупрессивных препаратов в течение ≥ 2 месяцев.
• Трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 100 дней до первого дня протокольной терапии.
• Терапия химерным антигенным рецептором (CAR)-T в течение 30 дней до первого дня протокольной терапии
• Предварительное использование любого лечения лимфомы моноклональными антителами, радиоиммуноконъюгатом или конъюгатом противоопухолевого препарата (ADC) в течение 4 недель до первого дня протокольной терапии.
• Лечение любым химиотерапевтическим агентом или лечение любым другим противораковым агентом (исследуемым или иным) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня протокольной терапии.

• Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до первого дня протокольной терапии.

  • Если пациенты получали лучевую терапию в течение 4 недель до первого дня протокольной терапии, у пациентов должно быть хотя бы одно измеримое поражение за пределами поля облучения. К участию допускаются пациенты, у которых имеется только одно измеримое поражение, которое ранее подвергалось облучению, но впоследствии прогрессировало.
• Живая вакцина в течение 30 дней до первого дня протокольной терапии.

• Системную иммуносупрессивную терапию (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [TNF]), за исключением лечения кортикостероидами для контроля симптомов лимфомы, необходимо снижать до ≤ 10 мг/день. преднизолон или его эквивалент за 14 дней до первого дня протокольной терапии. Исключения:

  • Ингаляционные или местные стероиды
  • Использование минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии.
  • Использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.
  • Использование 4 или менее импульсных доз стероидов (т.е. дексаметазон) для срочной стабилизации лимфомы или лечения симптомов
• Периферическая нейропатия ≥ 2 степени
• Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция в анамнезе на гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела (или слитые белки, родственные рекомбинантным антителам)
• История трансплантации твердых органов
• История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
• Известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе.
• Значительное активное заболевание легких (например, бронхоспазм и/или обструктивная болезнь легких)

• Пневмонит или интерстициальное заболевание легких, требующее постоянного применения кортикостероидов или иммуносупрессии и/или потребности в дополнительном кислороде.

  • Пациенты с любым другим анамнезом пневмонита или интерстициального заболевания легких могут иметь право на участие после обсуждения с ИП исследования.
• Положительный результат теста на антиген коронавируса 2 (SARS-CoV-2) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 7 дней до первого дня протокольной терапии.
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) на момент включения в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата
• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Пациенты с перенесенной инфекцией HBV (определяемой как отрицательный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный результат на ядро ​​антитела против гепатита B [HBcAb]) имеют право на участие, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) HBV не обнаруживается. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, если ПЦР отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие инфекции.
• Известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Допускаются субъекты с неопределяемой или не поддающейся количественному определению вирусной нагрузкой ВИЧ с CD4 > 200 и принимающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие инфекции.
• Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ).

• Известно активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой, включая лептоменингеальное поражение.

  • Ранее леченное поражение ЦНС, включая заболевание с лептоменингеальным поражением, допустимо. Перед включением в исследование пациенты должны быть неврологически стабильными и получать стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов.
• Заболевания ЦНС в анамнезе, которые имели симптомы или требовали лечения в течение последнего года, например, инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания.
• Симптоматическое заболевание сердца, такое как класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (включая симптоматическую желудочковую дисфункцию, симптоматическую ишемическую болезнь сердца и симптоматические аритмии), цереброваскулярные события/инсульт или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз печени.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в программе.
  • В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии.
  • Пациенты с ревматоидным артритом в анамнезе, синдромом Шегрена, системной красной волчанкой могут быть допущены к участию после обсуждения с ИП, участвующим в исследовании.
  • Пациенты с в анамнезе связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпурой, аутоиммунной гемолитической анемией или другими стабильными аутоиммунными заболеваниями могут иметь право на участие после обсуждения с ИП, участвующим в исследовании.
• Недавняя крупная операция (в течение 4 недель) до начала протокольной терапии, кроме диагностической.

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, ремиссия которого не наступала в течение как минимум 2 лет, за следующими исключениями:

  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания.
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, шейный отдел, пищевод) без признаков заболевания
  • Бессимптомный рак простаты лечится с помощью стратегии «наблюдай и жди»
  • Если ожидается, что злокачественное новообразование не потребует какого-либо лечения в течение как минимум 2 лет (это исключение следует обсудить с ИП исследования)
• Сопутствующая исследуемая терапевтическая терапия или в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• ТОЛЬКО ЖЕНЩИНЫ: Беременные или кормящие грудью.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)