Mosunetuzumab og Polatuzumab Vedotin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær grad 1-3a follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

• Vær villig til at levere væv fra en frisk kerne- eller excisionsbiopsi (udført som standardbehandling) af en tumorlæsion før start af studieterapi eller fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisk bekræftet diagnose af follikulært lymfom grad 1-3a i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation. Bemærk: En historie med diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og/eller grad 3b follikulært lymfom er tilladt (follikulært stort B-celle lymfom i WHOs 5. klassifikation af modent B-celle lymfom), men disse kan ikke være til stede på det tidspunkt af studieoptaget. Tilmelding af sådanne sager til denne undersøgelse skal forudgående godkendes af undersøgelsens PI
• Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter mindst én tidligere behandlingslinje. Tilbagefald skal være bekræftet histologisk
• Tumor skal være positiv for CD20 ved immunhistokemi eller flowcytometri efter den seneste behandling. Bemærk: Som pan-B-markør er CD79B+ næsten altid til stede og er ikke et kriterium for inklusion
• Aktiv sygdom, der kræver behandling efter den behandlende læges beslutning
• Radiografisk målbar sygdom ved Lugano-kriterier (f.eks. et eller flere nodale sygdomssteder ≥ 1,5 cm og/eller mindst et ekstranodalt sygdomssted ≥ 1,0 cm i længste dimension)
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 til tidligere kræftbehandling
• UDEN knoglemarvsinddragelse af lymfom: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm^3. BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• MED knoglemarvsinddragelse af lymfom og/eller sygdomsrelateret neutropenier: ANC ≥ 500/mm^3. BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• UDEN knoglemarvsindblanding af lymfom: Blodplader ≥ 75.000/mm^3. BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• MED knoglemarvsinddragelse af lymfom og/eller sygdomsrelateret cytopenier: Blodplader ≥ 50.000/mm^3. BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL. BEMÆRK: Transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 7 dage efter hæmoglobinvurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). Hvis leverpåvirkning af lymfom eller Gilberts sygdom: ≤ 3 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Hvis leverpåvirkning af lymfom: ASAT ≤ 5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Hvis leverpåvirkning af lymfom: ALT ≤ 5 x ULN
• Kreatininclearance på ≥ 40 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• HVIS DU IKKE FÅR ANTIKOAGULANTER: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• HVIS PÅ ANTIKOAGULANT BEHANDLING: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• HVIS DU IKKE FÅR ANTIKOAGULANTER: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• HVIS PÅ ANTIKOAGULANT BEHANDLING: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• KVINDER I FÆRDIGHED (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed med kvinder i den fødedygtige alder om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst 1 metode med en fejlrate på < 1 % om året, i mindst 28 dage før dag 1 i cyklus 1, under behandlingsperioden (inklusive perioder med behandlingsafbrydelse), indtil 3 måneder efter den sidste dosis mosunetuzumab, 3 måneder efter den sidste dosis polatuzumab vedotin og 3 måneder efter den sidste dosis tocilizumab (hvis relevant). Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode. Mænds aftale om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge kondom med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere i behandlingsperioden og indtil 5 måneder efter den sidste dosis polatuzumab vedotin og 2 måneder efter den sidste dosis tocilizumab (hvis relevant) ). Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode

  • Fertilitet defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder) uden anden identificeret årsag end overgangsalderen
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med mosunetuzumab eller andre CD20-rettede bispecifikke antistoffer. Forudgående eksponering for 2 eller færre doser uden tegn på resistens er tilladt
• Tidligere behandling med polatuzumab vedotin eller med et antistof-lægemiddelkonjugat indeholdende monomethylauristatin E (MMAE). Forudgående eksponering for 2 eller færre doser uden tegn på resistens er tilladt

• Allogen stamcelletransplantation inden for 2 år før dag 1 af protokolbehandling, kræver immunsuppression eller har tegn på aktiv versus værtssygdom

  • Patienter, der havde en allogen transplantation > 2 år før dag 1 af protokolbehandling, skal desuden have været stabile fra immunsuppressive midler i ≥ 2 måneder
• Autolog stamcelletransplantation inden for 100 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Chimeric antigen receptor (CAR)-T-terapi inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Forudgående brug af enhver anti-lymfombehandling med monoklonalt antistof, radioimmunkonjugat eller antineoplastisk lægemiddelkonjugat (ADC) inden for 4 uger før dag 1 af protokolbehandling
• Behandling med et hvilket som helst kemoterapeutisk middel eller behandling med ethvert andet anticancermiddel (undersøgelsesmæssigt eller på anden måde) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før dag 1 af protokolbehandlingen

• Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling

  • Hvis patienter har modtaget strålebehandling inden for 4 uger forud for dag 1 i protokolbehandlingen, skal patienterne have mindst én målbar læsion uden for strålefeltet. Patienter, der kun har én målbar læsion, som tidligere er blevet bestrålet, men som efterfølgende er udviklet, er kvalificerede
• Levende vaccine inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling

• Systemisk immunsuppressiv behandling (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) med undtagelse af kortikosteroidbehandling til lymfomsymptomkontrol skal nedtrappes til ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende 14 dage før dag 1 i protokolbehandlingen. Undtagelser er:

  • Inhalerede eller topiske steroider
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension
  • Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens
  • Brug af 4 eller færre pulserende doser af steroider (dvs. dexamethason) til akut stabilisering af lymfom eller symptombehandling
• Grad ≥ 2 perifer neuropati
• Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på humaniserede, kimære eller murine monoklonale antistoffer (eller rekombinante antistof-relaterede fusionsproteiner)
• Historie om solid organtransplantation
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Betydelig aktiv lungesygdom (f.eks. bronkospasme og/eller obstruktiv lungesygdom)

• Pneumonitis eller interstitiel lungesygdom, der kræver vedvarende kortikosteroid eller immunsuppression og/eller behov for supplerende ilt

  • Patienter med en hvilken som helst anden historie med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom kan være berettigede efter diskussion med undersøgelsens PI
• Positiv alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antigen eller polymerase kædereaktion (PCR) test inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet) inden for 2 uger før den første indgivelse af undersøgelsesbehandling
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Patienter med tidligere HBV-infektion (defineret som negativt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) er kvalificerede, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er berettigede, hvis PCR er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer
• Kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion. Forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantificerbar HIV-virusbelastning med CD4 > 200 og er på højaktiv antiretroviral terapi (HAART) medicin er tilladt. Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infektion

• Kendt aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, herunder leptomeningeal involvering

  • Tidligere behandlet CNS-involvering, herunder sygdom med leptomeningeal involvering, er acceptabel. Patienter skal være neurologisk stabile før studiestart og modtage en stabil eller faldende kortikosteroiddosis
• Anamnese med CNS-sygdom, som var symptomatisk eller krævede behandling inden for det seneste 1 år, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom
• Symptomatisk hjertesygdom såsom New York Heart Association klasse III eller IV (herunder symptomatisk ventrikulær dysfunktion, symptomatisk koronararteriesygdom og symptomatisk arytmi), cerebrovaskulær hændelse/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, eller skrumpelever
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatose, Guillain-Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter med en anamnese med reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus kan være kvalificerede efter diskussion med undersøgelsens PI
  • Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi eller andre stabile autoimmune sygdomme kan være berettigede efter diskussion med undersøgelsens PI
• Nylig større operation (inden for 4 uger) før påbegyndelse af protokolbehandling, bortset fra diagnose

• Anamnese med en anden primær malignitet, der ikke har været i remission i mindst 2 år, med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f. cervikal, spiserør) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med en se-og-vent-strategi
  • Hvis maligniteten forventes ikke at kræve nogen behandling i mindst 2 år (denne undtagelse bør diskuteres med undersøgelsens PI)
• Samtidig undersøgelsesterapi eller inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• KUN KVINNER: Gravid eller ammende
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)