Mosunetuzumab och Polatuzumab Vedotin för behandling av patienter med återfall eller refraktär grad 1-3a follikulärt lymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant

  • Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

• Var villig att tillhandahålla vävnad från en ny kärn- eller excisionsbiopsi (utförd som standardvård) av en tumörskada innan studieterapi påbörjas eller från diagnostiska tumörbiopsier

  • Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med godkännande av studiens huvudutredare (PI).
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologiskt bekräftad diagnos av follikulärt lymfom grad 1-3a enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering. Obs: En historia av diffust storcellslymfom (DLBCL) och/eller follikulärt lymfom grad 3b är tillåtet (follikulärt stort B-cellslymfom i WHO:s 5:e klassificering av moget B-cellslymfom) men dessa kan inte vara närvarande vid tidpunkten av studieanmälan. Registrering av sådana fall i denna studie måste få ett förhandsgodkännande av studiens PI
• Återfall/refraktär sjukdom efter minst en tidigare behandlingslinje. Återfall måste ha bekräftats histologiskt
• Tumören måste vara positiv för CD20 genom immunhistokemi eller flödescytometri efter den senaste behandlingen. Obs: Som pan-B-markör är CD79B+ nästan alltid närvarande och är inte ett kriterium för inkludering
• Aktiv sjukdom som kräver behandling enligt behandlande läkares beslut
• Radiografiskt mätbar sjukdom enligt Lugano-kriterier (t.ex. ett eller flera nodala sjukdomsställen ≥ 1,5 cm och/eller minst ett extranodalt sjukdomsställe ≥ 1,0 cm i längsta dimension)
• Helt återställd från de akuta toxiska effekterna (förutom alopeci) till ≤ grad 1 till tidigare anti-cancerterapi
• UTAN BENMÄRGSINKOMST AV LYMFOM: Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 000/mm^3. OBS: Tillväxtfaktor är inte tillåten inom 7 dagar efter ANC-bedömning om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning
• MED BENMÄRGSINKOMST AV LYMFOM OCH/ELLER SJUKDOMSRELATERADE NEUTROPENIER: ANC ≥ 500/mm^3. OBS: Tillväxtfaktor är inte tillåten inom 7 dagar efter ANC-bedömning om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning
• UTAN BENMÄRGSINKOMST AV LYMFOM: Trombocyter ≥ 75 000/mm^3. OBS: Blodplättstransfusioner är inte tillåtna inom 7 dagar efter trombocytbedömning såvida inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning
• MED BENMÄRGSINKOMST AV LYMFOM OCH/ELLER SJUKDOMSRELATERADE CYTOPENIER: Trombocyter ≥ 50 000/mm^3. OBS: Blodplättstransfusioner är inte tillåtna inom 7 dagar efter trombocytbedömning såvida inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL. OBS: Transfusioner av röda blodkroppar är inte tillåtna inom 7 dagar efter hemoglobinbedömning såvida inte cytopeni är sekundärt till sjukdomsinblandning
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN). Om leverpåverkan av lymfom eller Gilberts sjukdom: ≤ 3 x ULN
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN. Om leverpåverkan av lymfom: ASAT ≤ 5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Om leverpåverkan av lymfom: ALAT ≤ 5 x ULN
• Kreatininclearance på ≥ 40 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln
• OM DU INTE FÅR ANTIKOAGULANTER: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• VID ANTIKOAGULANTBEHANDLING: PT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• OM DU INTE FÅR ANTIKOAGULANTER: Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• VID ANTIKOAGULANTBEHANDLING: aPTT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• KVINNOR I BARNSKADANDE POTENTIAL (WOCBP): Negativt urin- eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Enighet från kvinnor i fertil ålder att avstå från heterosexuellt samlag eller använda två adekvata preventivmetoder, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, under minst 28 dagar före dag 1 i cykel 1, under behandlingsperioden (inklusive perioder av behandlingsavbrott), till 3 månader efter den sista dosen av mosunetuzumab, 3 månader efter den sista dosen av polatuzumab vedotin och 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt). Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period. Manlig överenskommelse om att avstå från heterosexuellt samlag eller använda kondom med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners under behandlingsperioden och fram till 5 månader efter den sista dosen av polatuzumab vedotin och 2 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt). ). Män måste avstå från att donera spermier under samma period

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor) utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, etablerad korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med mosunetuzumab eller andra CD20-riktade bispecifika antikroppar. Tidigare exponering för 2 eller färre doser utan tecken på resistens är tillåten
• Tidigare behandling med polatuzumab vedotin eller med ett antikroppsläkemedelskonjugat innehållande monometylauristatin E (MMAE). Tidigare exponering för 2 eller färre doser utan tecken på resistens är tillåten

• Allogen stamcellstransplantation inom 2 år före dag 1 av protokollbehandling, kräver immunsuppression eller har tecken på aktiv-mot-värd-sjukdom

  • Patienter som hade en allogen transplantation > 2 år före dag 1 av protokollbehandlingen måste dessutom ha varit stabila från immunsuppressiva medel i ≥ 2 månader
• Autolog stamcellstransplantation inom 100 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Chimär antigenreceptor (CAR)-T-terapi inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Före användning av någon anti-lymfombehandling med monoklonal antikropp, radioimmunkonjugat eller antineoplastiskt läkemedelskonjugat (ADC) inom 4 veckor före dag 1 av protokollbehandlingen
• Behandling med något kemoterapeutiskt medel, eller behandling med något annat anti-cancermedel (utredande eller på annat sätt) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före dag 1 av protokollbehandlingen

• Behandling med strålbehandling inom 2 veckor före dag 1 av protokollbehandlingen

  • Om patienter har fått strålbehandling inom 4 veckor före dag 1 av protokollbehandlingen, måste patienterna ha minst en mätbar lesion utanför strålfältet. Patienter som bara har en mätbar lesion som tidigare bestrålats men som sedan utvecklats är berättigade
• Levande vaccin inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen

• Systemisk immunsuppressiv terapi (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) med undantag för kortikosteroidbehandling för kontroll av lymfomsymtom måste minskas till ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande 14 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen. Undantag är:

  • Inhalerade eller topikala steroider
  • Användning av mineralokortikoider för behandling av ortostatisk hypotoni
  • Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider för hantering av binjurebarksvikt
  • Användning av 4 eller färre pulserade doser av steroider (dvs. dexametason) för akut stabilisering av lymfom eller symtomhantering
• Grad ≥ 2 perifer neuropati
• Historik med allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på humaniserade, chimära eller murina monoklonala antikroppar (eller rekombinanta antikroppsrelaterade fusionsproteiner)
• Historik om solid organtransplantation
• Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Känd eller misstänkt historia av hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)
• Betydande aktiv lungsjukdom (t.ex. bronkospasm och/eller obstruktiv lungsjukdom)

• Pneumonit eller interstitiell lungsjukdom som kräver pågående kortikosteroider eller immunsuppression och/eller behov av extra syre

  • Patienter med någon annan historia av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom kan vara berättigade efter diskussion med studiens PI
• Positivt allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antigen eller polymeraskedjereaktion (PCR) test inom 7 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering eller någon större infektionsepisod som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (i samband med avslutad antibiotikakur) inom 2 veckor före den första studiebehandlingsadministrationen
• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion. Patienter med tidigare HBV-infektion (definierad som negativ hepatit B-ytantigen [HBsAg] och positiv hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) är berättigade om HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) inte går att upptäcka. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade om PCR är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA). Test ska endast göras på patienter som misstänks ha infektioner eller exponeringar
• Känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV). Försökspersoner som har en odetekterbar eller omöjlig mängd HIV-virus med CD4 > 200 och som behandlas med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är tillåtna. Test ska endast göras på patienter som misstänks ha infektioner eller exponeringar
• Känd eller misstänkt kroniskt aktivt Epstein-Barr-virus (EBV) infektion

• Känt aktiva centrala nervsystemet (CNS) involvering av lymfom, inklusive leptomeningeal involvering

  • Tidigare behandlad CNS-inblandning inklusive sjukdom med leptomeningeal involvering är acceptabelt. Patienter bör vara neurologiskt stabila innan studiestart och får en stabil eller minskande kortikosteroiddos
• Historik av CNS-sjukdom som var symtomatisk eller krävde behandling under det senaste året, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom
• Symtomatisk hjärtsjukdom såsom New York Heart Association klass III eller IV (inklusive symptomatisk ventrikulär dysfunktion, symptomatisk kranskärlssjukdom och symtomatisk arytmi), cerebrovaskulär händelse/stroke eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, eller cirros
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatos, Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien
  • Patienter med en historia av reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus kan vara berättigade efter diskussion med studiens PI
  • Patienter med en historia av sjukdomsrelaterad immun trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi eller andra stabila autoimmuna sjukdomar kan vara berättigade efter diskussion med studiens PI
• Nyligen genomförd större operation (inom 4 veckor) före start av protokollbehandling, annat än för diagnos

• Historik av en annan primär malignitet som inte har varit i remission på minst 2 år, med följande undantag:

  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlade in situ-karcinom (t.ex. cervikal, matstrupe) utan tecken på sjukdom
  • Asymtomatisk prostatacancer hanteras med en se-och-vänta-strategi
  • Om maligniteten förväntas inte kräva någon behandling på minst 2 år (detta undantag bör diskuteras med studiens PI)
• Samtidig terapeutisk undersökningsterapi eller inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• ENDAST KVINNOR: Gravida eller ammande
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)