Mosunetuzumabe e Polatuzumabe Vedotin para o tratamento de pacientes com linfoma folicular recidivante ou refratário de grau 1-3a

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo fresco ou biópsia excisional (realizada como tratamento padrão) de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de biópsias tumorais diagnósticas

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico histologicamente confirmado de linfoma folicular grau 1-3a de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). Nota: Uma história de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e/ou linfoma folicular de grau 3b é permitida (linfoma folicular de grandes células B na 5ª classificação da OMS de linfoma de células B maduras), mas estes não podem estar presentes no momento de matrícula no estudo. A inscrição de qualquer um desses casos neste estudo deve receber aprovação prévia do PI do estudo
• Doença recidivante/refratária após pelo menos uma linha de terapia anterior. A recidiva deve ter sido confirmada histologicamente
• O tumor deve ser positivo para CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo após a terapia mais recente. Nota: Como marcador pan-B, CD79B+ está quase sempre presente e não é um critério de inclusão
• Doença ativa que requer tratamento por decisão do médico assistente
• Doença mensurável radiograficamente pelos critérios de Lugano (por exemplo, um ou mais locais nodais de doença ≥ 1,5 cm e/ou pelo menos um local extranodal de doença ≥ 1,0 cm na maior dimensão)
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) até ≤ grau 1 da terapia anticâncer anterior
• SEM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA POR LINFOMA: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3. NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 7 dias após a avaliação ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• COM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA POR LINFOMA E/OU NEUTROPENIAS RELACIONADAS À DOENÇA: ANC ≥ 500/mm^3. NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 7 dias após a avaliação ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• SEM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA POR LINFOMA: Plaquetas ≥ 75.000/mm^3. NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias após a avaliação plaquetária, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• COM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA POR LINFOMA E/OU CITOPENIAS RELACIONADAS À DOENÇA: Plaquetas ≥ 50.000/mm^3. NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias após a avaliação plaquetária, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL. NOTA: Transfusões de glóbulos vermelhos não são permitidas dentro de 7 dias após a avaliação da hemoglobina, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN). Se envolvimento hepático por linfoma ou doença de Gilbert: ≤ 3 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN. Se envolvimento hepático por linfoma: AST ≤ 5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN. Se envolvimento hepático por linfoma: ALT ≤ 5 x LSN
• Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min por exame de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• SE NÃO RECEBER ANTICOAGULANTES: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• SE ESTIVER EM TERAPIA ANTICOAGULANTE: O TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• SE NÃO ESTIVER RECEBENDO ANTICOAGULANTES: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN
• SE ESTIVER EM TERAPIA ANTICOAGULANTE: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• MULHERES COM POTENCIAL PARA FERIR (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez

• Acordo entre mulheres com potencial para engravidar para se absterem de relações heterossexuais ou usar dois métodos anticoncepcionais adequados, incluindo pelo menos 1 método com taxa de falha < 1% ao ano, por pelo menos 28 dias antes do primeiro dia do ciclo 1, durante o período de tratamento (incluindo períodos de interrupção do tratamento), até 3 meses após a dose final de mosunetuzumab, 3 meses após a última dose de polatuzumab vedotin e 3 meses após a última dose de tocilizumab (se aplicável). As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período. Acordo dos homens para se absterem de relações heterossexuais ou usar preservativo com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas durante o período de tratamento e até 5 meses após a última dose de polatuzumab vedotin, e 2 meses após a última dose de tocilizumab (se aplicável ). Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter tido menstruação por > 1 ano (somente mulheres) sem causa identificada além da menopausa
  • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônio e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com mosunetuzumab ou outros anticorpos biespecíficos dirigidos por CD20. É permitida a exposição prévia a 2 ou menos doses sem evidência de resistência
• Tratamento prévio com polatuzumabe vedotina ou com conjugado anticorpo-fármaco contendo monometil auristatina E (MMAE). É permitida a exposição prévia a 2 ou menos doses sem evidência de resistência

• Transplante alogênico de células-tronco dentro de 2 anos antes do primeiro dia do protocolo de terapia, requer imunossupressão ou tem evidência de doença ativa versus hospedeiro

  • Os pacientes que tiveram um transplante alogênico > 2 anos antes do dia 1 do protocolo de terapia também devem estar estáveis ​​sem agentes imunossupressores por ≥ 2 meses
• Transplante autólogo de células-tronco dentro de 100 dias antes do primeiro dia do protocolo de terapia
• Terapia com receptor de antígeno quimérico (CAR)-T nos 30 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Uso prévio de qualquer tratamento antilinfoma com anticorpo monoclonal, radioimunoconjugado ou conjugado de medicamento antineoplásico (ADC) nas 4 semanas anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Tratamento com qualquer agente quimioterápico ou tratamento com qualquer outro agente anticancerígeno (em investigação ou não) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes do primeiro dia do protocolo de terapia

• Tratamento com radioterapia nas 2 semanas anteriores ao primeiro dia do protocolo de terapia

  • Se os pacientes receberam radioterapia nas 4 semanas anteriores ao primeiro dia da terapia do protocolo, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável fora do campo de radiação. Pacientes que têm apenas uma lesão mensurável que foi previamente irradiada, mas que progrediu posteriormente, são elegíveis
• Vacina viva nos 30 dias anteriores ao primeiro dia do protocolo de terapia

• A terapia imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]), com exceção do tratamento com corticosteroides para controle dos sintomas do linfoma, deve ser reduzida gradualmente para ≤ 10 mg/dia prednisona ou equivalente 14 dias antes do dia 1 do protocolo de terapia. As exceções são:

  • Esteroides inalados ou tópicos
  • Uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática
  • Uso de doses fisiológicas de corticosteróides para tratamento da insuficiência adrenal
  • Uso de 4 ou menos doses pulsadas de esteróides (ou seja, dexametasona) para estabilização urgente de linfoma ou tratamento de sintomas
• Neuropatia periférica grau ≥ 2
• História de reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos monoclonais humanizados, quiméricos ou murinos (ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes)
• História do transplante de órgãos sólidos
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH)
• Doença pulmonar ativa significativa (por exemplo, broncoespasmo e/ou doença pulmonar obstrutiva)

• Pneumonite ou doença pulmonar intersticial que requer corticosteroide ou imunossupressão contínua e/ou necessidade de oxigênio suplementar

  • Pacientes com qualquer outro histórico de pneumonite ou doença pulmonar intersticial podem ser elegíveis após discussão com o PI do estudo
• Teste positivo de antígeno para síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) ou reação em cadeia da polimerase (PCR) nos 7 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo ou qualquer episódio grave de infecção que exija tratamento com antibióticos intravenosos ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos) dentro de 2 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção passada por HBV (definida como antígeno de superfície da hepatite B negativo [HBsAg] e anticorpo central da hepatite B positivo [HBcAb]) são elegíveis se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV for indetectável. Pacientes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis se o PCR for negativo para ácido ribonucleico (RNA) do HCV. Testes devem ser feitos apenas em pacientes suspeitos de terem infecções ou exposições
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos com carga viral de HIV indetectável ou não quantificável com CD4> 200 e estão em uso de medicação de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos. Testes devem ser feitos apenas em pacientes suspeitos de terem infecções ou exposições
• Infecção crônica ativa pelo vírus Epstein-Barr (EBV) conhecida ou suspeita

• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC) pelo linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo

  • O envolvimento do SNC previamente tratado, incluindo doença com envolvimento leptomeníngeo, é aceitável. Os pacientes devem estar neurologicamente estáveis ​​antes da entrada no estudo e receber uma dose estável ou decrescente de corticosteroide
• História de doença do SNC sintomática ou que necessitou de tratamento no último ano, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa
• Doença cardíaca sintomática, como classe III ou IV da New York Heart Association (incluindo disfunção ventricular sintomática, doença arterial coronariana sintomática e arritmias sintomáticas), evento cerebrovascular/acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição tireoidiano podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo
  • Pacientes com histórico de artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico podem ser elegíveis após discussão com o PI do estudo
  • Pacientes com histórico de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença, anemia hemolítica autoimune ou outras doenças autoimunes estáveis ​​podem ser elegíveis após discussão com o PI do estudo
• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 4 semanas) antes do início do protocolo de terapia, exceto para diagnóstico

• História de outra malignidade primária que não esteja em remissão há pelo menos 2 anos, com as seguintes exceções:

  • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno (melanoma in situ) adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por ex. cervical, esofágico) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de observar e esperar
  • Se for esperado que a malignidade não exija qualquer tratamento durante pelo menos 2 anos (esta exceção deve ser discutida com o PI do estudo)
• Terapia terapêutica experimental concomitante ou dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• SOMENTE MULHERES: grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que possa, na opinião do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)