Jednoramenná studie selumetinibu v kombinaci s docetaxelem u pacientů s pokročilým žaludečním adenokarcinomem s nízkou/vysokou signaturou MEK, mutací RAS nebo amplifikací RAS jako chemoterapie druhé linie

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 20 let.

3. Pokročilý adenokarcinom žaludku (včetně GEJ), který progredoval během léčby první linie nebo po ní.

   • Režim 1. linie musel obsahovat dubletový 5-fluorpyrimidin a režim na bázi platiny.
   • Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie obsahující dubletový 5-fluoropyrimidin a režim na bázi platiny by mohl být považován za terapii 1. linie.
4. Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením terapie 1. linie.
5. Poskytnutí vzorku nádoru (buď z resekce nebo biopsie)

6. Pacienti s podpisem MEK, mutací RAS nebo amplifikací prostřednictvím studie VIKTORY.

   (Zkouška VIKTORY používá Ion Torrent PGM ke screeningu panelu rakovinových mutací a nanostringu, panel variace počtu kopií (viz dodatek ke studii VIKTORY)

7. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
8. Stav výkonu ECOG 0-1.
9. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

10. Pacienti musí mít přijatelné funkce kostní dřeně, jater a ledvin měřené během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/l (transfuze povolena)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Bílé krvinky (WBC) > 3 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (transfuze povolena)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (nezahrnuje pacienty s Glibertovou chorobou)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
11. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze přesně posoudit zobrazením nebo fyzikálním vyšetřením na začátku a při následných návštěvách.
12. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou 1. den u žen ve fertilním věku.
13. Poskytnutí souhlasu s povinnou biopsií při progresi

Kritéria vyloučení:

1. Více než jeden předchozí režim chemoterapie (kromě adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie s vymývací periodou delší než 6 měsíců) pro léčbu rakoviny žaludku v pokročilém stádiu.
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory MEK, RAS nebo RAF
3. Jakákoli předchozí léčba docetaxelem.
4. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 5 let.
5. HER2 pozitivní pacienti (definovaní pomocí HER2 3+ imunohistochemicky nebo HER2 SISH +)
6. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky.
7. Léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během posledních 14 dnů před zařazením do studie (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
8. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denusomabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
9. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir.
10. S výjimkou alopecie, jakékoli pokračující toxicity (> CTCAE stupeň 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny.
11. Střevní obstrukce nebo krvácení do horního GI traktu 3. nebo 4. stupně podle CTCAE do 4 týdnů před zařazením.
12. Klidové EKG s měřitelným QTcB > 480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
13. Pacienti s následujícími srdečními problémy: nekontrolovaná hypertenze (TK ≥150/95 mmHg i přes medikamentózní terapii) Výchozí ejekční frakce levé komory pod LLN <55 % měřeno echokardiografií nebo LLN instituce pro MUGA, fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 tepů za minutu na klidovém EKG, symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV), předchozí nebo současná kardiomyopatie, těžké chlopenní onemocnění srdce, nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV navzdory lékařské terapii), Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby léčba
14. Oftalmologické stavy: Nitrooční tlak >21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak), Současná nebo minulá anamnéza odchlípení pigmentového epitelu sítnice/centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly v současné nebo minulé anamnéze
15. Kojící pacientky nebo pacientky v plodném věku a pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
16. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)