Enkeltarmsundersøgelse af Selumetinib i kombination med docetaxel, hos patienter med avanceret gastrisk adenokarcinom med lav/høj MEK-signatur, RAS-mutation eller RAS-amplifikation som andenlinjekemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være ≥20 år.

3. Avanceret gastrisk adenocarcinom (inklusive GEJ), der er udviklet under eller efter førstelinjebehandling.

   • 1. linje regimen skal have indeholdt dublet 5-fluoropyrimidin og platin baseret regime.
   • Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi indeholdende dublet 5-fluorpyrimidin og platinbaseret regime kan betragtes som 1. liniebehandling.
4. Tidligere adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før påbegyndelse af 1. liniebehandlingen.
5. Udlevering af tumorprøve (fra enten en resektion eller biopsi)

6. Patienter med MEK-signatur, RAS-mutation eller amplifikation gennem VIKTORY-forsøget.

   (VIKTORY-forsøget bruger Ion Torrent PGM til at screene for et panel af cancermutationer og nanostring, kopinummervariationspanel (se tillæg til VIKTORY-forsøget)

7. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
8. ECOG ydeevne status 0-1.
9. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.

10. Patienterne skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/L (transfusion tilladt)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (transfusion tilladt)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (omfatter ikke patienter med Gliberts sygdom)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
11. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved billeddiagnostik eller fysisk undersøgelse ved baseline og opfølgende besøg.
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1. for kvinder i den fødedygtige alder.
13. Afgivelse af samtykke til obligatorisk biopsi ved progression

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end ét tidligere kemoterapiregime (undtagen adjuverende/neoadjuverende kemoterapi med mere end 6 måneders udvaskningsperiode) til behandling af gastrisk cancer i avanceret indstilling.
2. Enhver tidligere behandling med MEK-, RAS- eller RAF-hæmmere
3. Enhver tidligere behandling med docetaxel.
4. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤5 år.
5. HER2 positive patienter (defineret af HER2 3+ ved immunhistokemi eller HER2 SISH+)
6. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin.
7. Behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for de sidste 14 dage før tilmeldingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede egenskaber ved de anvendte midler).
8. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 3 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denusomab for knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
9. Samtidig brug af kendte potente CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir.
10. Med undtagelse af alopeci, enhver igangværende toksicitet (>CTCAE grad 1) forårsaget af tidligere cancerbehandling.
11. Intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning inden for 4 uger før tilmeldingen.
12. Hvile-EKG med målbar QTcB > 480 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
13. Patienter med hjerteproblem som følger: ukontrolleret hypertension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling) Baseline Venstre ventrikulær ejektionsfraktion under LLN på <55 % målt ved ekkokardiografi eller institutionens LLN for MUGA, atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 slag/min. på EKG i hvile, Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV), Tidligere eller nuværende kardiomyopati, Alvorlig hjerteklapsygdom, Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling), Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før start behandling
14. Oftalmologiske tilstande som følger: Intra-okulært tryk >21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intra-okulært tryk), Aktuel eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning/central serøs retinopati eller eller nuværende eller tidligere historie retinal veneokklusion
15. Kvindelige patienter, der ammer eller er fødedygtige, og mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
16. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)