Hodnocení jednorázové dávky inhalovaného sargramostimu u pacientů s autoimunitní plicní alveolární proteinózou

PAP je vzácný syndrom akumulace surfaktantu a z toho vyplývající hypoxemické respirační selhání, které se vyskytuje u řady onemocnění klasifikovaných patogenně do tří skupin: primární PAP (způsobená narušením signalizace GM-CSF - autoimunitní PAP, hereditární PAP), sekundární PAP (způsobená snížení počtu alveolárních makrofágů a/nebo funkcí) a PAP související s dysfunkcí povrchově aktivní látky (způsobenou mutacemi v genech nezbytných pro normální produkci povrchově aktivní látky). V současné klinické praxi je PAP diagnostikována na základě plicní biopsie; přístup, který není schopen identifikovat etiologii PAP. Současná terapie zahrnuje fyzické odstranění surfaktantu postupem, při kterém se plíce opakovaně plní fyziologickým roztokem a vyprazdňují – celoplicní laváž, která je invazivní, neefektivní a zejména pro děti málo dostupná. Důležité je, že pokrok ve výzkumu objasnil patogenezi onemocnění způsobujících PAP u většiny pacientů a identifikoval nové diagnostické a terapeutické přístupy. Jednoduché krevní testy mohou nyní identifikovat onemocnění způsobující PAP u asi 95 % pacientů. Dále je v současné době ve vývoji několik slibných potenciálních terapií specifických pro onemocnění. Předběžné klinické studie inhalačního rhGM-CSF u pacientů s autoimunitní PAP ukazují slibné výsledky, 62%-96% míru terapeutické odpovědi při dvou dávkách (250 a 500 mcg/den) bez jakýchkoli identifikovaných bezpečnostních obav. Bylo hlášeno, že nejméně 73 lidí s autoimunitní PAP dostalo inhalační sargramostim bez zjištěných nežádoucích účinků souvisejících s drogou. Nicméně PK, PD, optimální dávka a trvání léčby potřebné k maximalizaci účinnosti nejsou známy. Krátkodobým cílem je řešit mezery ve znalostech o inhalačním sargramostimu u pacientů s autoimunitní PAP v následující klinické studii: pilotní bezpečnostní a PK/PD studie (TPSC-110). Hlavním cílem tohoto protokolu je vyhodnotit lokální a systémovou bezpečnost, PK a PD jedné dávky inhalačního sargramostimu u autoimunitní PAP. Ústřední hypotézou je, že u pacientů s autoimunitní PAP bude aerosolová inhalace sargramostimu dobře tolerována a bezpečná, protože autoprotilátka GM-CSF omezí detekci volného GM-CSF, čímž zabrání lokální a systémové toxicitě. Specifické cíle této studie jsou: 1) zhodnotit bezpečnostní profil jedné dávky inhalačního sargramostimu u pacientů s autoimunitní PAP 2) odhadnout PK profil inhalovaného sargramostimu po podání jedné dávky u pacientů s autoimunitní PAP 3) změřit účinky PD inhalačního sargramostimu po podání jedné dávky u pacientů s autoimunitní PAP.

Cílovou populací jsou dospělí s autoimunitní PAP, kteří mají měřitelné, klinicky významné onemocnění splňující všechna kritéria pro zařazení a vyloučení. Návrh studie bude zahrnovat nábor, screening a zápis účastníků do fáze I, otevřené studie na více místech. Sargramostim bude podáván pacientům s autoimunitní PAP prostřednictvím aerosolové inhalace jednorázově v dávce 125 mcg nebo 250 mcg. Budou vyhodnoceny nežádoucí příhody (AE), závažné AE (SAE), PK a PD parametry (viz Příloha 3 Rozpis příhod). Experimentální přístup vyhodnotí 1) bezpečnost inhalačního sargramostimu dokumentací výskytu nežádoucích a vedlejších účinků, které se objevily při léčbě, 2) PK profil GM-CSF v séru a tekutině BAL, 3) lokální a systémové PD účinky inhalovaného GM-CSF a 4 ) účinky inhalovaného GM-CSF na kvalitu života účastníků. Očekávané výsledky určí bezpečnostní profil inhalačního sargramostimu u pacientů s autoimunitní PAP, zhodnotí celkové a volné hladiny GM-CSF v krvi a plicích, účinky sargramostimu na počet buněk v krvi a BAL, rozdíly, výchozí a GM-CSF-reaktivitu krevních leukocytů a BAL buněk a biomarkery PAP u pacientů s autoimunitní PAP po podání jedné dávky. Tyto výsledky ovlivní tuto oblast 1) potvrzením existujících publikovaných údajů, 2) sledováním lokálních účinků inhalačního sargramostimu u pacientů s autoimunitní PAP, 3) prokázáním bezpečné počáteční dávky pro hodnocení účinnosti inhalačního sargramostimu u autoimunitní PAP.