Valutazione di una singola dose di Sargramostim per via inalatoria in pazienti con proteinosi alveolare polmonare autoimmune

La PAP è una rara sindrome di accumulo di surfattante e conseguente insufficienza respiratoria ipossiemica che si verifica in una serie di malattie classificate patogeneticamente in tre gruppi: PAP primaria (causata dall'interruzione della segnalazione GM-CSF - PAP autoimmune, PAP ereditaria), PAP secondaria (causata da riduzione del numero e/o delle funzioni dei macrofagi alveolari) e PAP correlata alla disfunzione del surfattante (causata da mutazioni nei geni necessari per la normale produzione di surfattante). Nella pratica clinica corrente, la PAP viene diagnosticata sulla base di una biopsia polmonare; un approccio che non è in grado di identificare l'eziologia della PAP. L'attuale terapia prevede la rimozione fisica del tensioattivo mediante una procedura in cui i polmoni vengono ripetutamente riempiti di soluzione salina e svuotati - lavaggio polmonare intero, che è invasivo, inefficiente e non ampiamente disponibile, soprattutto per i bambini. È importante sottolineare che i progressi della ricerca hanno chiarito la patogenesi delle malattie che causano PAP nella maggior parte dei pazienti e hanno identificato nuovi approcci diagnostici e terapeutici. Semplici test di ricerca basati sul sangue possono ora identificare la malattia che causa la PAP in circa il 95% dei pazienti. Inoltre, sono attualmente in fase di sviluppo diverse promettenti potenziali terapie specifiche per la malattia. Gli studi clinici preliminari sull'inalazione di rhGM-CSF nei pazienti con PAP autoimmune mostrano risultati promettenti, un tasso di risposta terapeutica del 62%-96% a due dosi (250 e 500 mcg/giorno) senza alcun problema di sicurezza identificato. È stato segnalato che almeno 73 persone con PAP autoimmune hanno ricevuto sargramostim per via inalatoria senza effetti avversi correlati al farmaco identificati. Tuttavia, la PK, la PD, la dose ottimale e la durata del trattamento necessarie per massimizzare l'efficacia non sono note. L'obiettivo a breve termine è colmare le lacune nelle conoscenze relative al sargramostim inalato per i pazienti con PAP autoimmune nel seguente studio clinico: uno studio pilota sulla sicurezza e PK/PD (TPSC-110). Uno degli obiettivi principali di questo protocollo è valutare la sicurezza locale e sistemica, PK e PD di una dose di sargramostim inalato nella PAP autoimmune. L'ipotesi centrale è che nei pazienti con PAP autoimmune, l'inalazione di aerosol di sargramostim sarà ben tollerata e sicura perché l'autoanticorpo GM-CSF limiterà il rilevamento di GM-CSF libero prevenendo così la tossicità locale e sistemica. Gli obiettivi specifici di questo studio sono: 1) valutare il profilo di sicurezza di una dose di sargramostim per via inalatoria in pazienti con PAP autoimmune 2) stimare il profilo farmacocinetico di sargramostim per via inalatoria dopo somministrazione di una singola dose in pazienti con PAP autoimmune 3) misurare gli effetti della PD di sargramostim inalato dopo la somministrazione di una singola dose in pazienti con PAP autoimmune.

La popolazione target è costituita da adulti con PAP autoimmune che hanno una malattia misurabile e clinicamente significativa che soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione. Il disegno dello studio comporterà il reclutamento, lo screening e l'arruolamento dei partecipanti in uno studio multisito di fase I, in aperto. Sargramostim verrà somministrato ai pazienti con PAP autoimmune tramite inalazione di aerosol una volta alla dose di 125 mcg o 250 mcg. Saranno valutati gli eventi avversi (AE), gli eventi avversi gravi (SAE), i parametri PK e PD (vedere Appendice 3 Programma degli eventi). L'approccio sperimentale valuterà 1) la sicurezza del sargramostim per via inalatoria documentando il verificarsi di eventi avversi e SAE emergenti dal trattamento, 2) il profilo farmacocinetico del GM-CSF nel siero e nel fluido BAL, 3) gli effetti PD locali e sistemici del GM-CSF per via inalatoria e 4 ) effetti dell'inalazione di GM-CSF sulla qualità della vita dei partecipanti. I risultati previsti determineranno il profilo di sicurezza del sargramostim per via inalatoria nei pazienti con PAP autoimmune, valuteranno i livelli totali e liberi di GM-CSF nel sangue e nei polmoni, gli effetti del sargramostim sulla conta delle cellule del sangue e del BAL, i differenziali, la reattività al basale e al GM-CSF di leucociti del sangue e cellule BAL e biomarcatori di PAP in pazienti con PAP autoimmune dopo somministrazione di una singola dose. Questi risultati avranno un impatto sul campo 1) confermando i dati pubblicati esistenti, 2) monitorando gli effetti locali del sargramostim inalato nei pazienti con PAP autoimmune, 3) dimostrando una dose iniziale sicura per valutare l'efficacia del sargramostim inalato per la PAP autoimmune.