自己免疫性肺胞タンパク症患者におけるサルグラモスチム吸入単回投与の評価

PAP は、サーファクタントの蓄積とその結果生じる低酸素性呼吸不全のまれな症候群であり、病原的に次の 3 つのグループに分類される多くの疾患で発生します。肺胞マクロファージの数および/または機能の減少)、およびサーファクタント機能障害に関連する PAP (正常なサ​​ーファクタント産生に必要な遺伝子の変異によって引き起こされる)。 現在の臨床診療では、PAP は肺生検に基づいて診断されます。 PAP の病因を特定できないアプローチ。 現在の治療では、肺を生理食塩水で満たしたり空にしたりする手順を繰り返してサーファクタントを物理的に除去します。これは侵襲的で非効率的であり、特に子供には広く利用できません。 重要なことに、研究の進歩により、ほとんどの患者で PAP を引き起こす疾患の病因が解明され、新しい診断および治療アプローチが特定されました。 現在、単純な血液ベースの研究検査で、約 95% の患者で PAP の原因となる疾患を特定できます。 さらに、いくつかの有望な潜在的な疾患特異的治療法が現在開発中です。 自己免疫性 PAP 患者における吸入 rhGM-CSF の予備臨床試験では、有望な結果が示されており、2 つの用量 (250 および 500 mcg/日) で 62% ～ 96% の治療反応率が確認されており、安全性に関する懸念は確認されていません。 少なくとも 73 人の自己免疫性 PAP 患者がサルグラモスチムの吸入を受けたことが報告されており、薬物関連の副作用は確認されていません。 ただし、有効性を最大化するために必要な PK、PD、最適用量、および治療期間は不明です。 短期的な目標は、次の臨床試験である自己免疫 PAP 患者に対する吸入サルグラモスチムに関する知識のギャップに対処することです: パイロット安全性および PK/PD 試験 (TPSC-110)。 このプロトコルの主な目標は、自己免疫 PAP における吸入サルグラモスチムの局所および全身の安全性、PK、および PD の 1 回用量を評価することです。 中心的な仮説は、自己免疫性 PAP 患者では、GM-CSF 自己抗体が遊離 GM-CSF の検出を制限し、それによって局所および全身毒性を防ぐため、サルグラモスチムのエアロゾル吸入は忍容性が高く安全であるというものです。 この研究の具体的な目的は次のとおりです。1) 自己免疫性 PAP 患者におけるサルグラモスチム吸入 1 回投与の安全性プロファイルを評価する 2) 自己免疫性 PAP 患者における単回投与後のサルグラモスチム吸入の PK プロファイルを推定する 3) PD 効果を測定する自己免疫性 PAP 患者における単回投与後の吸入サルグラモスチム。

対象集団は、包含および除外基準をすべて満たす、測定可能で臨床的に重要な疾患を有する自己免疫 PAP の成人です。 研究デザインには、第I相、オープンラベル、マルチサイト研究への参加者の募集、スクリーニング、および登録が含まれます。 サルグラモスチムは、125 mcg または 250 mcg の用量でエアロゾル吸入を介して自己免疫 PAP 患者に 1 回投与されます。 有害事象（AE）、重篤なAE（SAE）、PK、およびPDパラメータが評価されます（付録3のイベントスケジュールを参照）。 実験的アプローチでは、1) 治療に起因する AE および SAE の発生を記録することによる吸入サルグラモスチムの安全性、2) 血清および BAL 液中の GM-CSF の PK プロファイル、3) 吸入 GM-CSF の局所および全身 PD 効果、および 4 を評価します。 ) 参加者の生活の質に対する吸入 GM-CSF の効果。 予想される結果は、自己免疫性 PAP 患者における吸入サルグラモスチムの安全性プロファイルを決定し、血中および肺中の総および遊離 GM-CSF レベル、血中および BAL 細胞数に対するサルグラモスチムの効果、差異、ベースラインおよび GM-CSF 応答性を評価します。単回投与後の自己免疫 PAP 患者における血中白血球と BAL 細胞、および PAP のバイオマーカー。 これらの結果は、1) 既存の公開データの確認、2) 自己免疫 PAP 患者における吸入サルグラモスチムの局所効果のモニタリング、3) 自己免疫 PAP に対する吸入サルグラモスチムの有効性を評価するための安全な開始用量の実証によって、この分野に影響を与えるでしょう。