Evaluering af en enkelt dosis inhaleret Sargramostim hos patienter med autoimmun pulmonal alveolær proteinose

PAP er et sjældent syndrom af akkumulering af overfladeaktive stoffer og deraf følgende hypoxæmisk respirationssvigt, der forekommer i en række sygdomme klassificeret patogent i tre grupper: primær PAP (forårsaget af forstyrrelse af GM-CSF-signalering - autoimmun PAP, arvelig PAP), sekundær PAP (forårsaget af reduktion i antallet af alveolære makrofager og/eller funktioner) og overfladeaktivt dysfunktion-relateret PAP (forårsaget af mutationer i gener, der kræves til normal produktion af overfladeaktive stoffer). I den nuværende kliniske praksis diagnosticeres PAP baseret på en lungebiopsi; en tilgang, der ikke er i stand til at identificere ætiologien af ​​PAP. Nuværende terapi involverer fysisk fjernelse af overfladeaktivt stof ved en procedure, hvor lungerne gentagne gange fyldes med saltvand og tømmes - hele lungeskylning, som er invasiv, ineffektiv og ikke bredt tilgængelig, især for børn. Det er vigtigt, at forskningsfremskridt har belyst patogenesen af ​​sygdomme, der forårsager PAP hos de fleste patienter, og har identificeret nye diagnostiske og terapeutiske tilgange. Simple blodbaserede forskningstests kan nu identificere den PAP-forårsagede sygdom hos omkring 95 % af patienterne. Yderligere er flere lovende potentielle sygdomsspecifikke terapier i øjeblikket under udvikling. Foreløbige kliniske forsøg med inhaleret rhGM-CSF i autoimmune PAP-patienter viser lovende resultater, 62%-96% terapeutisk responsrate ved to doser (250 og 500 mcg/dag) uden nogen identificerede sikkerhedsproblemer. Mindst 73 personer med autoimmun PAP er blevet rapporteret at have modtaget inhaleret sargramostim uden identificerede lægemiddelrelaterede bivirkninger. Imidlertid er PK, PD, optimale dosis og behandlingsvarighed, der er nødvendig for at maksimere effektiviteten, ukendt. Det kortsigtede mål er at afhjælpe videnshuller for inhaleret sargramostim til autoimmune PAP-patienter i følgende kliniske studie: et pilotsikkerheds- og PK/PD-studie (TPSC-110). Et hovedmål med denne protokol er at evaluere den lokale og systemiske sikkerhed, PK og PD én dosis inhaleret sargramostim i autoimmun PAP. Den centrale hypotese er, at hos patienter med autoimmun PAP vil aerosolinhalation af sargramostim være veltolereret og sikker, fordi GM-CSF-autoantistoffet vil begrænse påvisning af fri GM-CSF og derved forhindre lokal og systemisk toksicitet. De specifikke mål for denne undersøgelse er at: 1) evaluere sikkerhedsprofilen for én dosis inhaleret sargramostim hos patienter med autoimmun PAP 2) estimere PK-profilen af ​​inhaleret sargramostim efter administration af enkeltdosis hos patienter med autoimmun PAP 3) måle PD-effekterne af inhaleret sargramostim efter enkeltdosisadministration hos patienter med autoimmun PAP.

Målpopulationen er voksne med autoimmun PAP, som har målbar, klinisk signifikant sygdom, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterierne. Undersøgelsesdesignet vil involvere rekruttering, screening og tilmelding af deltagere i et fase I, åbent, multi-site undersøgelse. Sargramostim vil blive administreret til autoimmune PAP-patienter via aerosolinhalation én gang i en dosis på 125 mcg eller 250 mcg. Uønskede hændelser (AE'er), alvorlige AE'er (SAE'er), PK- og PD-parametre vil blive evalueret (se bilag 3 Hændelsesskema). Den eksperimentelle tilgang vil evaluere 1) sikkerheden af ​​inhaleret sargramostim ved at dokumentere forekomsten af ​​behandlingsfremkaldte AE'er og SAE'er, 2) PK-profilen af ​​GM-CSF i serum og BAL-væske, 3) lokale og systemiske PD-effekter af inhaleret GM-CSF og 4 ) effekter af inhaleret GM-CSF på livskvaliteten for deltagere. Forventede resultater vil bestemme sikkerhedsprofilen for inhaleret sargramostim hos patienter med autoimmun PAP, vil evaluere totale og frie GM-CSF-niveauer i blod og lunger, virkninger af sargramostim på blod- og BAL-celletal, forskelle, baseline- og GM-CSF-responsivitet af blodleukocytter og BAL-celler og biomarkører for PAP hos patienter med autoimmun PAP efter enkeltdosisadministration. Disse resultater vil påvirke området ved 1) at bekræfte eksisterende publicerede data, 2) overvåge lokale effekter af inhaleret sargramostim hos autoimmune PAP-patienter, 3) demonstrere en sikker startdosis for at evaluere effektiviteten af ​​inhaleret sargramostim for autoimmun PAP.