Perorální decitabin (ASTX727) a Durvalumab u pacientů s recidivujícím a/nebo metastatickým karcinomem hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA ve směrnici UEU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
• Věk ≥ 18 let v době vstupu do studie nebo dospělý muž nebo žena (podle věku plnoletosti definovaného jako ≥ 18 let)
• Histologicky potvrzená recidivující nebo metastatická SCCHN (ústní dutina, orofarynx, hypofarynx nebo hrtan), která není vhodná pro léčbu s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radioterapii s chemoterapií nebo bez ní). Vhodné jsou pacienti, kteří odmítají radikální resekci.
• Progrese nebo recidiva nádoru během nebo po léčbě anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 nebo jiným inhibitorem imunitního kontrolního bodu, kde byla poslední dávka podána během 3 měsíců před registrací studie.
• Musí dát platný písemný souhlas s poskytnutím archivního FFPE a/nebo nově získané nádorové tkáně za účelem stanovení výchozího stavu PD-L1 a také souhlas s poskytnutím vzorku biopsie nádoru při a/nebo po léčbě.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zápisu
• Předpokládaná délka života > 6 měsíců
• Alespoň 1 léze, kterou lze na začátku přesně změřit jako > 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu > 15 mm) pomocí CT nebo MRI a která je vhodná pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1 .

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (do 28 dnů před registrací do studie):

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Hladina sérového kreatininu <1,5 x ULN a CL>40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

Muži:

--Kreatinin CL (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy:

--Kreatinin CL (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku se musí zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo se zavázat k používání mužského kondomu a spermicidu v průběhu studie a vyvarovat se počatí dítěte v průběhu studie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 6 měsíců po poslední dávce azacitidinu.
• Všichni muži a ženy ve fertilním věku musí během studie používat přijatelné metody antikoncepce, jak je popsáno níže:

Ženy ve fertilním věku: Doporučení se týká alespoň jedné vysoce účinné antikoncepční metody během studie a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

Nesterilizovaní muži: Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat mužský kondom plus spermicid od screeningu do 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

- Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně následujících

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Histologicky potvrzený spinocelulární karcinom jakékoliv jiné primární anatomické lokalizace v hlavě a krku (např. paranazální dutina) a neskvamózní histologie (např. nosohltan nebo slinná žláza)

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu (MEDI4736) nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, popř. ekvivalentní kortikosteroid
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

• Pacienti s neuropatií stupně > 2 budou hodnoceni případ od případu a mohou být zařazeni po konzultaci se studijním lékařem.

  -- Po konzultaci se studijním lékařem mohou být zařazeni pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla zhoršit léčbou jim přidělenou IP (např. ztráta sluchu).

• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Abnormální parametry koagulace (PT >15 sekund, PTT >40 sekund a/nebo INR >1,5)
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab (MEDI4736), tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakýchkoli subjekt, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu (MEDI4736) nebo tremelimumabu
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce azacitidinu, durvalumabu (MEDI4736) a/nebo léčby tremelimumabem. Kojící samice musí souhlasit, že nebudou kojit po celou tuto dobu