Decitabina orale (ASTX727) e Durvalumab in pazienti con carcinoma della testa e del collo ricorrenti e/o metastatici

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, HIPAA nella direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio o adulto maschio o femmina (in base alla maggiore età definita come ≥18 anni)
• SCCHN recidivante o metastatico confermato istologicamente (cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe) non suscettibile di terapia con intento curativo (chirurgia o radioterapia con o senza chemioterapia). Sono ammissibili i pazienti che rifiutano la resezione radicale.
• - Progressione o recidiva del tumore durante o dopo il trattamento con anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 o altri inibitori del checkpoint immunitario in cui la dose più recente è stata somministrata entro 3 mesi prima della registrazione dello studio.
• Deve fornire un valido consenso scritto per fornire FFPE d'archivio e/o tessuto tumorale di nuova acquisizione allo scopo di stabilire lo stato PD-L1 al basale, nonché il consenso a fornire un campione di biopsia del tumore durante e/o dopo il trattamento.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 al momento dell'arruolamento
• Aspettativa di vita > 6 mesi
• Almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata al basale come > 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto >15 mm) con TC o RM e che sia adatta per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1 .

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito (entro 28 giorni prima della registrazione allo studio):

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN
  • Livello di creatinina sierica <1,5 x ULN e CL>40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Maschi:

--Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Femmine:

--Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• I soggetti maschi con una partner femminile in età fertile devono impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale o impegnarsi all'uso del preservativo maschile più spermicida durante il corso dello studio ed evitare di generare un figlio durante il corso dello studio (comprese le interruzioni della dose) e per 6 mesi dopo l'ultima dose di azacitidina.
• Tutti gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio come descritto di seguito:

Donne in età fertile: la raccomandazione è per almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

Maschi non sterilizzati: i pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare il preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

-Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, incluso il seguito

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica al personale di AstraZeneca e/o al personale del centro di studio)
• Carcinoma a cellule squamose istologicamente confermato di qualsiasi altra sede anatomica primaria nella testa e nel collo (es. cavità paranasali) e istologie non squamose (es. rinofaringe o ghiandola salivare)

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente
• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE grado 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

• I pazienti con neuropatia di grado > 2 saranno valutati caso per caso e potranno essere inclusi dopo aver consultato il medico dello studio.

  --I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con il loro IP assegnato (ad esempio, perdita dell'udito) possono essere inclusi dopo aver consultato il medico dello studio.

• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
• Parametri anomali della coagulazione (PT >15 secondi, PTT >40 secondi e/o INR >1,5)
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab (MEDI4736), tremelimumab o qualsiasi eccipiente
• Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva inclusa qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite acuta o cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia con azacitidina, durvalumab (MEDI4736) e/o tremelimumab. Le femmine che allattano devono accettare di non allattare durante questo periodo