Oral decitabin (ASTX727) og Durvalumab til patienter med tilbagevendende og/eller metastaserende hoved- og nakkecancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. HIPAA i UEU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart eller voksen mand eller kvinde (i henhold til myndig alder som defineret som ≥ 18 år)
• Histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk SCCHN (mundhule, oropharynx, hypopharynx eller larynx) ikke modtagelig for behandling med helbredende hensigt (kirurgi eller strålebehandling med eller uden kemoterapi). Patienter, der nægter radikal resektion er berettigede.
• Tumorprogression eller -tilbagefald under eller efter behandling med anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 eller anden immun checkpoint-hæmmer, hvor den seneste dosis blev givet inden for 3 måneder før undersøgelsesregistrering.
• Skal give gyldigt skriftligt samtykke til at udlevere arkiv-FFPE og/eller nyerhvervet tumorvæv med henblik på at etablere baseline PD-L1-status samt samtykke til at udlevere en tumorbiopsiprøve under og/eller efter behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved tilmelding
• Forventet levetid på > 6 måneder
• Mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt ved baseline som > 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse >15 mm) med CT eller MR, og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer .

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (inden for 28 dage før studieregistrering):

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
  • Serumkreatininniveau <1,5 x ULN og CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

Mænd:

--Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinder:

--Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausale efter historie: ≥60 år gamle og ingen menstruation i ≥1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal forpligte sig til ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt eller forpligte sig til brugen af ​​mandligt kondom plus sæddræbende middel i løbet af undersøgelsen og undgå at blive far til et barn i løbet af undersøgelsen (inklusive dosisafbrydelser) og i 6 måneder efter den sidste dosis azacitidin.
• Alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal bruge acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen som beskrevet nedenfor:

Kvinder i den fødedygtige alder: Der anbefales mindst én meget effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

Ikke-steriliserede mænd: Ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

-Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder follo

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Histologisk bekræftet planocellulært karcinom af enhver anden primær anatomisk placering i hoved og hals (f. paranasal hule) og ikke-pladeepitel histologier (f.eks. nasopharynx eller spytkirtel)

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
• Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) ≤ 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fredericias Korrektion
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

• Patienter med grad > 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag og kan inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen.

  --Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med deres tildelte IP (f.eks. høretab), kan inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

• Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1
• Unormale koagulationsparametre (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder og/eller INR >1,5)
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab (MEDI4736), tremelimumab eller ethvert hjælpestof
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, aktiv mavesår eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive evt. forsøgsperson, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.
• Personer med ukontrollerede anfald.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af azacitidin, durvalumab (MEDI4736) og/eller tremelimumab-behandling. Diegivende hunner skal acceptere ikke at amme i hele denne periode