Orales Decitabin (ASTX727) und Durvalumab bei rezidivierenden und/oder metastasierten Kopf- und Halskrebspatienten

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in der UEU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder erwachsener Mann oder Frau (entsprechend der Volljährigkeit definiert als ≥ 18 Jahre)
• Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes SCCHN (Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx), das einer Therapie mit kurativer Absicht (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) nicht zugänglich ist. Patienten, die eine radikale Resektion ablehnen, kommen infrage.
• Tumorprogression oder -rezidiv während oder nach der Behandlung mit Anti-PD1, Anti-PDL1, Anti-PDL2, Anti-CTLA4 oder einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor, wobei die letzte Dosis innerhalb von 3 Monaten vor Studienregistrierung verabreicht wurde.
• Muss eine gültige schriftliche Zustimmung zur Bereitstellung von archiviertem FFPE und / oder neu erworbenem Tumorgewebe zum Zwecke der Feststellung des PD-L1-Ausgangsstatus sowie die Zustimmung zur Bereitstellung einer Tumorbiopsieprobe während und / oder nach der Behandlung geben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei der Registrierung
• Lebenserwartung > 6 Monate
• Mindestens 1 Läsion, die zu Studienbeginn mit CT oder MRT genau als > 10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse > 15 mm haben müssen) und die für genaue wiederholte Messungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist .

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert (innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung):

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Serum-Kreatininspiegel < 1,5 x ULN und CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Männchen:

--Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Weibchen:

--Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich zu echter Abstinenz von heterosexuellen Kontakten oder zur Verwendung von Kondomen für Männer plus Spermizid während des gesamten Studienverlaufs verpflichten und vermeiden, während des Studienverlaufs ein Kind zu zeugen (einschließlich Dosisunterbrechungen). und für 6 Monate nach der letzten Azacitidin-Dosis.
• Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie unten beschrieben:

Frauen im gebärfähigen Alter: Die Empfehlung gilt für mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode während der Studie und sie müssen damit einverstanden sein, solche Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats weiter anzuwenden.

Nicht sterilisierte Männer: Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden.

-Das Subjekt ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich Follo

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für AstraZeneca-Mitarbeiter und/oder Mitarbeiter am Studienzentrum)
• Histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom einer anderen primären anatomischen Lokalisation im Kopf-Hals-Bereich (z. Nasennebenhöhle) und nicht schuppige Histologien (z. Nasopharynx oder Speicheldrüse)

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab (MEDI4736) oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder ein gleichwertiges Kortikosteroid
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

• Patienten mit einer Neuropathie Grad > 2 werden von Fall zu Fall bewertet und können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

  --Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit ihrem zugewiesenen IP verschlimmert werden (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Anormale Gerinnungsparameter (PT > 15 Sekunden, PTT > 40 Sekunden und/oder INR > 1,5)
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab (MEDI4736), Tremelimumab oder einen Hilfsstoff
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich jeglicher Proband, von dem bekannt ist, dass er Anzeichen von akuter oder chronischer Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen aufweist, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab (MEDI4736) oder Tremelimumab
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis von Azacitidin, Durvalumab (MEDI4736) und/oder Tremelimumab eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Stillende Frauen müssen zustimmen, während dieser Zeit nicht zu stillen