Imunomodulace EA-230 po transplantaci bypassu koronární artérie (CABG) na pumpě (EASI)

Systémový zánět je stav, při kterém je vrozený imunitní systém aktivován v důsledku různých příčin, jako je sepse, trauma a velké chirurgické zákroky. Klinický stav, při kterém tělo reaguje na takové podněty uvolňováním cirkulujících zánětlivých mediátorů, je dobře známý jako syndrom systémové zánětlivé reakce (SIRS) a je definován jako tachypnoe, tachykardie, leukocytóza nebo leukopenie a hypertermie nebo hypotermie.

Ačkoli je tato aktivace imunitního systému nezbytná pro přežití, často následná ohromující prozánětlivá reakce může být škodlivá. Z mnoha následných důsledků této přehnané zánětlivé reakce je poškození a selhání orgánů nejzávažnější, nejčastěji postihující ledviny. Mnohočetné selhání orgánů (MOF) je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou, zatímco selhání ledvin je nezávislým prognostickým faktorem mortality u kriticky nemocných pacientů.

Tento přehnaný systémový prozánět se vyskytuje také při velkých chirurgických zákrocích, zejména při kardiochirurgických zákrocích. Mnohočetné stimuly během těchto postupů, jako je sternotomie, mimotělní kardiopulmonální bypass (ECC) a aortální cross-clamping, jsou zodpovědné za podstatnou systémovou zánětlivou aktivaci. Rozsah zánětu po tomto postupu je přímo spojen s výsledkem pacienta, protože bylo prokázáno, že vysoké pooperační hladiny IL-6 korelují s nepříznivým výsledkem a mortalitou. Také na úrovni orgánů je výskyt akutního poškození ledvin (AKI) související se zánětem po kardiochirurgickém výkonu vysoký a koreluje s nepříznivým výsledkem a mortalitou.

Dosud žádná imunomodulační léčba zaměřená na tlumení (akutní) systémové zánětlivé reakce po kardiochirurgickém výkonu s kardiopulmonálním bypassem neprokázala zlepšení zásadního výsledku. Současné strategie zahrnují prevenci a podpůrnou léčbu; jsou proto opodstatněné nové strategie zaměřené na zmírnění této přehnané prozánětlivé reakce.

EA-230 je nová farmakologická sloučenina vyvinutá pro léčbu systémového zánětu a související orgánové dysfunkce. Jedná se o lineární tetrapeptid odvozený od hormonu lidského choriového gonadotropinu (hCG). Prokázal protizánětlivé vlastnosti a chrání před selháním orgánů a související úmrtností v několika preklinických modelech sepse nebo systémového zánětu. Protože EA-230 zeslabuje prozánětlivou odpověď v neutrofilech a monocytech ex vivo a příliv neutrofilů do tkání během systémového zánětu in vivo je zrušen, má se za to, že EA-230 působí tak, že chrání hostitele před škodlivými účinky neutrofilů během akutní systémových zánětlivých onemocnění, čímž předchází poškození orgánů.

Nedávno provedená studie fáze I bezpečnosti a snášenlivosti EA-230 u 24 subjektů ukázala, že kontinuální podávání EA-230 až do 90 mg/kg/hodinu podávané intravenózní infuzí je dobře tolerováno a má vynikající bezpečnostní profil. Tento profil byl potvrzen v následné provedené studii fáze IIa, ve které 36 zdravých subjektů dostalo stejné dávky EA-230 během experimentální endotoxémie u člověka. V tomto lidském modelu kontrolovaného systémového zánětu vyvolaného podáním nízké dávky endotoxinu byly potvrzeny protizánětlivé účinky EA-230 prokázané v preklinických studiích a byla stanovena optimální dávka. Subjekty léčené nejvyšší dávkou (90 mg/kg/hod.) vykazovaly méně příznaků podobných chřipce, rozvoj horečky byl potlačen a byly pozorovány snížené hladiny prozánětlivých mediátorů (mimo jiné Interleukin-6 a Interleukin-8) ve srovnání s subjekty léčené placebem.

Tato současná studie je kombinovaná fáze IIa/IIb, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie. V první části, fáze IIa, je cílem studie potvrdit bezpečnost a snášenlivost u populace pacientů (n=60, 30 aktivních a 30 placeba) se systémovým zánětem vyvolaným kardiochirurgickým výkonem na pumpě. Ve druhé části, fáze IIb, je studován imunomodulační účinek EA-230 u stejné populace pacientů (n=180, 90 aktivních a 90 placeba, včetně pacientů z části 1).

Po zařazení 90 pacientů, v polovině studie, bude provedena další analýza adaptivní síly, aby se přehodnotila velikost a síla skupiny. Opětovné stanovení účinnosti a velikosti vzorku provede statistik Rady pro řízení bezpečnosti dat (DSMB).