Immunomodulazione di EA-230 a seguito di innesto di bypass coronarico (CABG) on-pump (EASI)

L'infiammazione sistemica è una condizione in cui il sistema immunitario innato viene attivato a causa di una varietà di cause come sepsi, traumi e importanti interventi chirurgici. La condizione clinica in cui l'organismo risponde a tali stimoli mediante il rilascio di mediatori infiammatori circolanti è ben nota come sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) ed è definita da tachipnea, tachicardia, leucocitosi o leucopenia e iper o ipotermia.

Sebbene questa attivazione del sistema immunitario sia essenziale per la sopravvivenza, la risposta pro-infiammatoria spesso successiva e travolgente può essere dannosa. Delle molte conseguenze a valle di questa risposta infiammatoria esagerata, la lesione e l'insufficienza d'organo è la più grave, coinvolgendo più spesso i reni. L'insufficienza multiorgano (MOF) è associata ad alta morbilità e mortalità, mentre l'insufficienza renale è un fattore prognostico indipendente per la mortalità nei pazienti critici.

Questa pro-infiammazione sistemica esagerata si verifica anche durante le procedure chirurgiche maggiori, specialmente nelle procedure di cardiochirurgia. Stimoli multipli durante queste procedure, come la sternotomia, il bypass cardiopolmonare extracorporeo (ECC) e il cross-clamping aortale, rappresentano una sostanziale attivazione infiammatoria sistemica. L'entità dell'infiammazione a seguito di queste procedure è direttamente associata all'esito del paziente, poiché è stato dimostrato che alti livelli post-operatori di IL-6 sono correlati all'esito avverso e alla mortalità. Anche a livello d'organo, l'incidenza di infiammazione associata allo sviluppo di danno renale acuto (AKI) a seguito di chirurgia cardiaca è elevata e correla con esiti avversi e mortalità.

Ad oggi, nessun trattamento immunomodulante, volto a smorzare la reazione infiammatoria sistemica (acuta) a seguito di intervento cardiochirurgico con bypass cardio-polmonare, ha dimostrato di migliorare l'outcome essenziale. Le attuali strategie consistono nella prevenzione e nel trattamento di supporto; sono quindi giustificate nuove strategie volte ad attenuare questa esagerata risposta pro-infiammatoria.

EA-230 è un nuovo composto farmacologico, sviluppato per il trattamento dell'infiammazione sistemica e della disfunzione d'organo associata. È un tetrapeptide lineare derivato dall'ormone della gonadotropina corionica umana (hCG). Ha mostrato proprietà antinfiammatorie e protegge dall'insufficienza d'organo e dalla mortalità associata in diversi modelli preclinici di sepsi o infiammazione sistemica. Poiché l'EA-230 attenua la risposta pro-infiammatoria nei neutrofili e nei monociti ex vivo e l'afflusso di neutrofili nei tessuti durante l'infiammazione sistemica in vivo è abrogato, si ritiene che l'EA-230 agisca proteggendo l'ospite dagli effetti dannosi dei neutrofili durante la fase acuta malattie infiammatorie sistemiche, prevenendo così danni agli organi.

Uno studio di fase I eseguito di recente sulla sicurezza e la tollerabilità di EA-230 in 24 soggetti ha mostrato che la somministrazione continua di EA-230 fino a 90 mg/kg/ora infusa per via endovenosa è ben tollerata e ha un eccellente profilo di sicurezza. Questo profilo è stato confermato in un conseguente studio di fase IIa eseguito in cui 36 soggetti sani hanno ricevuto gli stessi dosaggi di EA-230 durante l'endotossiemia sperimentale umana. In questo modello umano di infiammazione sistemica controllata provocata dalla somministrazione di una bassa dose di endotossina, sono stati confermati gli effetti antinfiammatori dell'EA-230 mostrati negli studi preclinici ed è stata stabilita la dose ottimale. I soggetti trattati con la dose più alta (90 mg/kg/ora) hanno mostrato meno sintomi simil-influenzali, lo sviluppo della febbre è stato soppresso e sono stati osservati livelli ridotti di mediatori pro-infiammatori (tra gli altri interleuchina-6 e interleuchina-8) rispetto ai soggetti trattati con la dose più alta (90 mg/kg/ora). soggetti trattati con placebo.

Questo studio attuale è uno studio clinico combinato di fase IIa/IIb, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Nella prima parte, fase IIa, lo studio mira a confermare la sicurezza e la tollerabilità in una popolazione di pazienti (n=60, 30 attivi e 30 placebo) con infiammazione sistemica provocata da cardiochirurgia on-pump. Nella seconda parte, fase IIb, viene studiato l'effetto immunomodulatore di EA-230 in una stessa popolazione di pazienti (n=180, 90 attivi e 90 placebo, compresi i pazienti della parte 1).

Dopo l'inclusione di 90 pazienti, a metà dello studio, verrà eseguita un'ulteriore analisi della potenza adattiva per rivalutare le dimensioni e la potenza del gruppo. L'efficacia e la rideterminazione della dimensione del campione saranno eseguite dallo statistico del Data Safety Management Board (DSMB).