Immunmodulering af EA-230 efter on-pump coronary artery bypass grafting (CABG) (EASI)

Systemisk inflammation er en tilstand, hvor det medfødte immunsystem aktiveres på grund af en række forskellige årsager såsom sepsis, traumer og større kirurgiske indgreb. Den kliniske tilstand, hvor kroppen reagerer på sådanne stimuli ved frigivelse af cirkulerende inflammatoriske mediatorer, er velkendt som det systemiske inflammatoriske responssyndrom (SIRS) og er defineret ved takypnø, takykardi, leukocytose eller leukopeni og hyper- eller hypotermi.

Selvom denne aktivering af immunsystemet er afgørende for overlevelse, kan den ofte efterfølgende overvældende pro-inflammatoriske respons være skadelig. Af de mange nedstrøms konsekvenser af denne overdrevne inflammatoriske reaktion er organskade og svigt den mest alvorlige, som oftest involverer nyrerne. Multipel organsvigt (MOF) er forbundet med høj morbiditet og mortalitet, hvorimod nyresvigt er en uafhængig prognostisk faktor for dødelighed hos kritisk syge patienter.

Denne overdrevne systemiske pro-inflammation forekommer også under større kirurgiske indgreb, især ved hjertekirurgi. Flere stimuli under disse procedurer, såsom sternotomi, ekstrakorporal cardio-pulmonal bypass (ECC) og aortal krydsklemning, tegner sig for væsentlig systemisk inflammatorisk aktivering. Omfanget af inflammation efter disse procedurer er direkte forbundet med patientresultatet, da høje postoperative niveauer af IL-6 har vist sig at korrelere med uønsket udfald og dødelighed. Også på organniveau er forekomsten af ​​inflammationsassocieret udvikling af akut nyreskade (AKI) efter hjertekirurgi høj og korrelerer med uønsket udfald og dødelighed.

Hidtil har ingen immunmodulerende behandlinger, rettet mod at dæmpe den (akutte) systemiske inflammatoriske reaktion efter hjertekirurgi med kardio-pulmonal bypass, vist sig at forbedre det væsentlige resultat. Nuværende strategier består af forebyggelse og understøttende behandling; nye strategier, der sigter mod at dæmpe denne overdrevne pro-inflammatoriske reaktion, er derfor berettiget.

EA-230 er en ny farmakologisk forbindelse, udviklet til behandling af systemisk inflammation og tilhørende organdysfunktion. Det er et lineært tetrapeptid afledt af det humane choriongonadotropinhormon (hCG). Det har vist anti-inflammatoriske egenskaber og beskytter mod organsvigt og tilhørende dødelighed i flere prækliniske modeller af sepsis eller systemisk inflammation. Da EA-230 dæmper den pro-inflammatoriske respons i neutrofiler og monocytter ex vivo, og neutrofil tilstrømning i væv under systemisk inflammation in vivo er ophævet, menes det, at EA-230 virker ved at beskytte værten mod de skadelige virkninger af neutrofiler under akutte systemiske inflammatoriske sygdomme, og derved forhindre organskader.

Et nyligt udført fase I-studie af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​EA-230 i 24 forsøgspersoner viste, at kontinuerlig administration af EA-230 op til 90 mg/kg/time infunderet intravenøst ​​tolereres godt og har en fremragende sikkerhedsprofil. Denne profil blev bekræftet i et efterfølgende udført fase IIa-studie, hvor 36 raske forsøgspersoner modtog de samme doser af EA-230 under human eksperimentel endotoksæmi. I denne humane model af kontrolleret systemisk inflammation fremkaldt ved administration af en lav dosis endotoksin, blev de antiinflammatoriske virkninger af EA-230 vist i prækliniske undersøgelser bekræftet, og den optimale dosis blev etableret. Forsøgspersoner behandlet med den højeste dosis (90 mg/kg/time) viste mindre influenzalignende symptomer, feberudvikling blev undertrykt, og der blev observeret reducerede niveauer af pro-inflammatoriske mediatorer (bl.a. Interleukin-6 og Interleukin-8) sammenlignet med placebo-behandlede personer.

Dette nuværende studie er et kombineret fase IIa/IIb, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet klinisk forsøg. I den første del, fase IIa, sigter studiet på at bekræfte sikkerhed og tolerabilitet i en patientpopulation (n=60, 30 aktive og 30 placebo) med systemisk inflammation fremkaldt af on-pump hjertekirurgi. I anden del, fase IIb, studeres den immunmodulerende effekt af EA-230 i en samme patientpopulation (n=180, 90 aktive og 90 placebo, inklusive patienter fra del 1).

Efter inklusion af 90 patienter, halvvejs i undersøgelsen, vil der blive udført en yderligere adaptiv styrkeanalyse for at revurdere gruppestørrelse og -styrke. Genbestemmelse af effektivitet og stikprøvestørrelse vil blive udført af statistikeren fra Data Safety Management Board (DSMB).