Účinnost a bezpečnost REX-001 k léčbě ischemických vředů u pacientů s CLI Rutherford kategorie 5 a DM

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Věk ≥ 18 až ≤ 85 let.
2. Diagnóza DM I. nebo II. typu stanovená před více než rokem.
3. Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 9 %.

4. Subjekty se špatnou nebo žádnou (chirurgickou nebo endovaskulární) možností revaskularizace klasifikované jako CLI Rutherford kategorie 5. U těchto pacientů musí být při screeningu potvrzeno a zdokumentováno jedno z následujících:

   • Systolický tlak kotníku < 70 mmHg, popř
   • Systolický tlak prstů < 50 mmHg, popř
   • TcpO2 < 30 mmHg (vleže). Subjekty s nestlačitelnými nebo zvápenatělými cévami se musí kvalifikovat podle tlaku na nohou nebo tcpO2.

   Špatná nebo žádná revaskularizace znamená, že podle názoru zkoušejícího není revaskularizace pomocí chirurgických nebo endovaskulárních metod proveditelná například kvůli anatomii existujících cév a/nebo existující komorbiditě a/nebo dříve neúspěšné chirurgické nebo endovaskulární revaskularizaci.

5. Dle názoru zkoušejícího je subjekt kontrolován léčebnou terapií indikovanou pro CLI (pokud není prokázána kontraindikace nebo intolerance) a je optimalizována léčba bolesti.

6. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Muži a ženy, kteří jsou sexuálně aktivní, musí po dobu své účasti v této studii používat účinné metody antikoncepce, pokud je partner mužského účastníka nebo je-li účastnice v plodném věku. Mezi účinné antikoncepční metody patří např.

   • Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen) spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální nebo transdermální),
   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná),
   • Nitroděložní tělísko (IUD),
   • Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS),
   • Oboustranná okluze vejcovodů,
   • Vasektomovaný partner, popř
   • Sexuální abstinence. Používání této antikoncepční metody by mělo pokračovat alespoň po dobu účasti ve studii a mělo by se v ní pokračovat tak dlouho, jak určí lékař studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nesmí být zařazeny do studie:

1. Pokročilá CLI definovaná jako přítomnost velké ztráty tkáně jako významná ulcerace/gangréna proximálně od hlav metatarzů (CLI Rutherford kategorie 6). Významná ulcerace/gangréna znamená jakoukoli ulceraci, která přesahuje vrstvu podkožní tkáně, nebo jakoukoli gangrénu nebo tkáňovou nekrózu proximálně od hlav metatarzů.
2. CLI Rutherford kategorie 4.
3. Nekontrolovaná nebo neléčená proliferativní retinopatie.
4. Neúspěšná chirurgická nebo endovaskulární revaskularizace na indexu nohy do 10 dnů po výkonu.
5. Subjekty, u kterých je arteriální insuficience na dolní končetině důsledkem akutní ischemie končetiny nebo imunologické nebo zánětlivé nebo neaterosklerotické poruchy (např. tromboangiitis obliterans (Buergerova choroba), systémová skleróza (obě omezené i difuzní formy).
6. Klinický důkaz invazivní infekce na ukazováčku definované jako velká ztráta tkáně ve střední části chodidla nebo paty zahrnující šlachu a/nebo kost a/nebo když jsou k léčbě infekce podle zkoušejícího nutná intravenózní antibiotika.
7. Při screeningu přítomnost pouze neuropatických vředů na indexu nohy.
8. Amputace v nebo nad talem na ukazováčku.
9. Plánovaná velká amputace během prvního měsíce po randomizaci.
10. Na ukazovací noze použití souběžné léčby ran, která není v současné době schválena pro ischemické hojení ran do 30 dnů před screeningem, nebo plánuje zahájit novou, nestandardní léčbu u indexové nohy během studie.
11. Porucha srážení krve nezpůsobená léky (např. trombofilie).
12. Těžká hypertenze podle Společného národního výboru pro prevenci, detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku. (34)
13. Počet krevních destiček < 50 000/μl.
14. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5. U pacientů na antikoagulační medikaci je povoleno INR > 1,5 za předpokladu, že zkoušející a hematolog považují pacienta za způsobilého k odběru BM.
15. Průkaz středně těžké až těžké hepatocelulární dysfunkce dle ošetřujícího lékaře.
16. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience 1 (HIV 1), HIV 2, virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo Treponema pallidum.

17. Subjekty, které nemusí být dostatečně zdravé, aby úspěšně dokončily všechny požadavky protokolu včetně odběru BM, nebo u kterých se neočekává, že přežijí déle než 12 měsíců, nebo u kterých může být hodnocení výsledků podle hodnocení zkoušejícího obzvláště obtížné. Například:

    1. Současné těžké městnavé srdeční selhání (třídy III a IV New York Heart Association).
    2. Život ohrožující ventrikulární arytmie, nestabilní angina pectoris (charakterizované stále častějšími epizodami s mírnou námahou nebo v klidu, zhoršující se závažností a prodlouženou dobou trvání) a/nebo infarkt myokardu během čtyř týdnů před screeningem.
    3. Koronární bypass nebo perkutánní koronární intervence do jednoho měsíce před screeningem.
    4. Procedura revaskularizace ledvin a/nebo karotid do jednoho měsíce od screeningu.
    5. Přechodná ischemická ataka během tří měsíců před screeningem.
    6. Hluboká žilní trombóza do tří měsíců před screeningem.
    7. Subjekty s imunokompromitovanými stavy, příjemci transplantovaných orgánů a/nebo subjekty, které potřebují imunosupresivní terapii.
    8. Neurologická demence (tj. Alzheimerova choroba).
18. Subjekty, které se účastní jiné klinické intervenční studie.
19. Subjekty, které byly léčeny experimentální medikací do 30 dnů od screeningu.
20. Subjekty, které se účastnily jiných studií buněčné terapie pro CLI.