La eficacia y seguridad de REX-001 para tratar úlceras isquémicas en sujetos con categoría 5 de CLI Rutherford y DM

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Edad ≥ 18 a ≤ 85 años.
2. Diagnóstico de DM tipo I o II, establecido hace más de un año.
3. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 9%.

4. Sujetos con mala o ninguna opción de revascularización (quirúrgica o endovascular) clasificados como Categoría 5 de CLI Rutherford. Para estos pacientes, uno de los siguientes debe ser confirmado y documentado en la selección:

   • Presión sistólica del tobillo < 70 mmHg, o
   • Presión sistólica del dedo del pie < 50 mmHg, o
   • TcpO2 < 30 mmHg (acostado). Los sujetos con vasos no comprimibles o calcificados deben calificar en la presión del dedo del pie o tcpO2.

   Una opción de revascularización deficiente o nula significa que, en opinión del Investigador, la revascularización mediante métodos quirúrgicos o endovasculares no es factible debido, por ejemplo, a la anatomía de los vasos existentes y/o a la comorbilidad existente y/o a una revascularización quirúrgica o endovascular previamente fallida.

5. En opinión del investigador, el sujeto está controlado con la terapia médica indicada para CLI (a menos que exista una contraindicación o intolerancia documentada) y se optimiza el manejo del dolor.

6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Los hombres y las mujeres sexualmente activos deberán usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración de su participación en este estudio si la pareja del participante masculino o si la participante femenina está en edad fértil. Los métodos anticonceptivos eficaces son, por ejemplo:

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica),
   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable),
   • Dispositivo intrauterino (DIU),
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU),
   • Oclusión tubárica bilateral,
   • pareja vasectomizada, o
   • Abstinencia sexual. El uso de este método anticonceptivo debe continuarse durante al menos la duración de la participación en el estudio, y luego debe continuarse por el tiempo indicado por el médico del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el ensayo:

1. CLI avanzado definido como presencia de pérdida importante de tejido como ulceración/gangrena significativa proximal a las cabezas de los metatarsianos (CLI Rutherford Categoría 6). Úlcera/gangrena significativa significa cualquier ulceración que se extienda más allá de la capa de tejido subcutáneo, o cualquier gangrena o necrosis tisular proximal a las cabezas de los metatarsianos.
2. CLI Rutherford Categoría 4.
3. Retinopatía proliferativa no controlada o no tratada.
4. Revascularización quirúrgica o endovascular fallida en la pierna índice dentro de los 10 días posteriores al procedimiento.
5. Sujetos en los que la insuficiencia arterial en la extremidad inferior es el resultado de una isquemia aguda de la extremidad o un trastorno inmunológico o inflamatorio o no aterosclerótico (p. ej., tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger), esclerosis sistémica (tanto formas limitadas como difusas).
6. Evidencia clínica de infección invasiva en la pierna índice definida como una pérdida importante de tejido en la parte media del pie o en el talón que involucre tendón y/o hueso, y/o cuando se requieran antibióticos intravenosos para tratar la infección según el investigador.
7. En la selección, la presencia de solo úlceras neuropáticas en la pierna índice.
8. Amputación en o por encima del astrágalo en la pierna índice.
9. Amputación mayor planificada dentro del primer mes después de la aleatorización.
10. En la pierna índice, uso de tratamientos concomitantes para heridas no aprobados actualmente para la cicatrización de heridas isquémicas dentro de los 30 días anteriores a la selección o planes para iniciar nuevos tratamientos no estándar de atención en la pierna índice durante el ensayo.
11. Trastorno de la coagulación de la sangre no causado por medicamentos (p. ej., trombofilia).
12. Hipertensión severa según el Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta. (34)
13. Un recuento de plaquetas < 50.000/μL.
14. Razón internacional normalizada (INR) > 1,5. Para los pacientes que reciben medicación anticoagulante, se permite un INR > 1,5, siempre que el investigador y el hematólogo consideren que el paciente es elegible para recolectar MO.
15. Evidencia de disfunción hepatocelular moderada a severa según el médico tratante.
16. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH 1), VIH 2, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o Treponema pallidum.

17. Sujetos que pueden no estar lo suficientemente saludables para completar con éxito todos los requisitos del protocolo, incluida la recolección de BM, o que no se espera que sobrevivan más de 12 meses, o en quienes los resultados pueden ser particularmente difíciles de evaluar, según lo evalúe el investigador. Por ejemplo:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva grave concurrente (clases III y IV de la New York Heart Association).
    2. Arritmias ventriculares potencialmente mortales, angina inestable (caracterizada por episodios cada vez más frecuentes con un esfuerzo modesto o en reposo, empeoramiento de la gravedad y duración prolongada) y/o infarto de miocardio dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
    3. Injerto de derivación de arteria coronaria o intervención coronaria percutánea dentro de un mes antes de la selección.
    4. Un procedimiento de revascularización renal y/o carotídea en el plazo de un mes desde la selección.
    5. Ataque isquémico transitorio dentro de los tres meses anteriores a la selección.
    6. Trombosis venosa profunda en los tres meses anteriores a la selección.
    7. Sujetos con condiciones inmunocomprometidas, receptores de trasplantes de órganos y/o sujetos que necesitan terapia inmunosupresora.
    8. Demencia neurológica (es decir, enfermedad de Alzheimer).
18. Sujetos que participan en otro ensayo clínico de intervención.
19. Sujetos que han sido tratados con medicación experimental dentro de los 30 días previos a la selección.
20. Sujetos que participaron en otros ensayos de terapia celular para CLI.