Účinnost inhibitorů MEK (trametinib) a BRAFV600E (dabrafenib) s radioaktivním jódem (RAI) pro léčbu refrakterního metastatického diferencovaného karcinomu štítné žlázy (MERAIODE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s karcinomem štítné žlázy folikulárního původu (papilární, folikulární nebo špatně diferencovaný a jejich příslušné varianty)
• Známá pozitivní mutace RAS (NRAS nebo KRAS nebo HRAS) nebo BRAFV600E nebo K601E (zjištěno na základě předchozí analýzy a/nebo na reprezentativních vzorcích tumoru zalitých ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) odeslaných k centrálnímu testování nebo na vzorku biopsie odeslaném k centrálnímu testování ).

• Choroba odolná vůči radiojodu definovaná alespoň jednou z následujících položek:

  1. Vzdálené metastázy bez vychytávání radiojódu na postterapeutickém radioaktivním skenování
  2. Vzdálené metastázy odhalující progresi RECIST do 12 měsíců po léčbě RAI
• Měřitelné onemocnění s alespoň jednou lézí >/= 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo >/= 1,5 cm v krátké ose pro lymfatické uzliny, měřeno pomocí spirální počítačové tomografie (CT) bez iv kontrastní injekce nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle RECIST 1.1
• Progresivní onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 během 18 měsíců před zahájením léčby
• Absence metastatické léze > 30 mm
• Předchozí kumulovaná aktivita radioaktivního jódu ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Pacienti mohli být předtím léčeni buď 1 linií inhibitoru tyrosinkinázy nebo 1 linií imunoterapie (kromě léčby anti BRAF nebo anti MEK, jako je sorafenib, dabrafenib, trametinib a selumitinib), ale léčbu by měli přerušit do 28 dnů před zahájením léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Krevní tlak (TK) ≤ 140/90 mm Hg při screeningu s antihypertenzní medikací nebo bez ní a žádná změna antihypertenzní medikace během 1 týdne před cyklem 1/den 1
• Clearance kreatininu ≥50 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

• Adekvátní funkce kostní dřeně s:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
  2. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
  4. Normální funkce koagulace krve, jak dokládá mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5

• Přiměřená funkce jater s:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie nebo Gilbertova syndromu,
  2. Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN, pokud má subjekt jaterní metastázy).
• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v moči nebo séru do 7 dnů před podáním první studijní léčby. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu nejméně 12 měsíců po posledním podání studijní léčby. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu alespoň 12 měsíců po posledním podání studijní léčby. Rovněž se doporučuje, aby jejich ženy nebo partnerky v plodném věku používali vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• V případě předchozího ozáření zevním paprskem musí být všechny toxicity související s radiační terapií vyřešeny na < stupeň 2 závažnosti podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), s výjimkou alopecie a neplodnosti.
• Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu
• Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce

Kritéria vyloučení:

• Nediferencovaný nebo medulární (MTC) karcinom štítné žlázy
• Mozkové metastázy (včetně asymptomatických mozkových metastáz)
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou léku
• Subjekty, které mají > 1 + proteinurii na vyšetření močovými proužky, podstoupí 24 hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥ 1 g/24 h nebudou způsobilé.
• Potřeba lokoregionální léčby, jako je chirurgie, externí záření nebo termoablace při zařazení
• Předchozí terapie RAI < 6 měsíců před zahájením léčby
• Externí záření < 4 týdny před zahájením léčby
• Kontaminace jódem definovaná jodurií v moči ≥ 50 μg/dl
• Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ovlivnit absorpci léků
• Městnavé srdeční selhání v anamnéze vyšší nebo rovné než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky léku nebo srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením a nekontrolovanou hypertenzí
• Elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT (QTc) ≥480 ms
• Aktivní hemoptýza (jasně červená krev nejméně 0,5 čajové lžičky) během 2 měsíců před první dávkou léku a jakékoli jiné aktivní krvácení, koagulopatie nebo patologické stavy, které by mohly způsobit vysoké riziko krvácení.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Aktivní malignita (s výjimkou DTC nebo definitivně léčeného melanomu insitu, bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře) během posledních 24 měsíců
• Jakákoli anamnéza nebo doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost subjektu bezpečně dokončit protokol
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s injekcí radiokontrastní látky během 8 týdnů před zařazením
• Předchozí anamnéza okluze retinální žíly
• Centrální závažná retinopatie v anamnéze
• Známá přecitlivělost na studované léky nebo na kteroukoli pomocnou látku