Efficacia degli inibitori MEK (Trametinib) e BRAFV600E (Dabrafenib) con iodio radioattivo (RAI) per il trattamento del carcinoma tiroideo differenziato metastatico refrattario (MERAIODE)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma tiroideo di origine follicolare (papillare, follicolare o poco differenziato e le rispettive varianti)
• Mutazione RAS positiva nota (NRAS o KRAS o HRAS) o BRAFV600E o K601E (determinata su un'analisi precedente e/o su un campione di tumore rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) inviato per il test centrale o su un campione bioptico inviato per il test centrale ).

• Malattia refrattaria allo iodio radioattivo definita da almeno uno dei seguenti elementi:

  1. Metastasi a distanza senza captazione di iodio radioattivo su una scansione radioattiva post-terapeutica
  2. Metastasi a distanza che rivelano la progressione RECIST entro 12 mesi dopo un trattamento con radioiodio
• Malattia misurabile con almeno una lesione >/= 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o >/= 1,5 cm nell'asse corto per un linfonodo, misurata con tomografia computerizzata spirale (TC) senza iniezione di contrasto ev o risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST 1.1
• Malattia progressiva secondo i criteri RECIST 1.1 entro 18 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Assenza di lesione metastatica > 30 mm
• Precedente attività cumulativa di iodio radioattivo ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento precedente con 1 linea di inibitore della tirosin-chinasi o 1 linea di immunoterapia (escluso il trattamento anti BRAF o anti MEK come sorafenib, dabrafenib, trametinib e selumitinib) ma devono interrompere il trattamento entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Pressione arteriosa (PA) ≤ 140/90 mm Hg allo screening con o senza farmaci antipertensivi e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1
• Clearance della creatinina ≥50 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault

• Adeguata funzionalità del midollo osseo con:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Emoglobina ≥9,0 g/dL
  3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L
  4. Normale funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5

• Adeguata funzionalità epatica con:

  1. Bilirubina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert,
  2. Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN se il soggetto ha metastasi epatiche).
• Maschi o femmine di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG su urina o siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del primo trattamento in studio. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Inoltre, si raccomanda alle loro donne in età fertile un potenziale partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
• In caso di precedente irradiazione a fasci esterni, tutte le tossicità correlate alla radioterapia devono essersi risolte con gravità < Grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), ad eccezione dell'alopecia e dell'infertilità.
• Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
• Paziente iscritto ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

• Carcinoma indifferenziato o midollare (MTC) della tiroide
• Metastasi cerebrali (comprese le metastasi cerebrali asintomatiche)
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di farmaco
• I soggetti con > 1 + proteinuria al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥ 1 g / 24 ore non saranno idonei.
• Necessità di trattamento locoregionale come chirurgia, radioterapia esterna o termoablazione all'inclusione
• Precedente terapia con radioiodio <6 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Radioterapia esterna <4 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Contaminazione da iodio definita da ioduria urinaria ≥ 50 μg/dl
• Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'assorbimento dei farmaci
• Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia maggiore o uguale alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose di farmaco, o aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa e ipertensione incontrollata
• Elettrocardiogramma (ECG) con intervallo QT (QTc) ≥480 msec
• Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 2 mesi prima della prima dose di farmaco e qualsiasi altro sanguinamento attivo, coagulopatia o condizione patologica che conferirebbe un alto rischio di sanguinamento.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Malignità attiva (ad eccezione di DTC, o melanoma insitu definitivamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della vescica) negli ultimi 24 mesi
• Qualsiasi storia o condizione medica concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di completare in sicurezza il protocollo
• Donne in gravidanza o allattamento
• Pazienti con un'iniezione di mezzo di contrasto radio entro 8 settimane prima dell'arruolamento
• Storia precedente di occlusione della vena retinica
• Storia precedente di retinopatia centrale grave
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti