PEMBRO s chemoterapií v Neo Adj léčbě rakoviny vaječníků. (NEOPEMBROV)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
2. Žena ≥ 18 a ≤ 75 let v den podpisu informovaného souhlasu
3. Histologicky potvrzená diagnóza epiteliálního karcinomu ovaria nebo karcinomu vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu s výjimkou mucinózní histologie. Histologie by měla být získána laparoskopií (nebo laparotomií).
4. Vysoce kvalitní serózní nebo endometrioidní (viz příloha 1 bis)
5. Pacient s pokročilým FIGO stadiem IIIC až IV není schopen podstoupit primární operaci debulkingu, pro kterou se doporučuje neoadjuvantní chemoterapie s karboplatinou a paklitaxelem (primární operace debulkingu byla zamítnuta po vyhodnocení pomocí laparoskopie nebo laparotomie). Pacienti s extraabdominální metastázou (FIGO 2014 stadium IV) mohou být zařazeni v případě kompletně resekabilní metastázy.
6. Primární debulking chirurgie zamítnuta a maximální chirurgické úsilí o cytoredukce s cílem neplánovat žádné reziduální onemocnění v intervalovém debulkingu. Sugarbaker index před zařazením musí být nižší než 30
7. Vhodné pro chemoterapii karboplatinou a paklitaxelem v souladu s místními standardy péče po cytoreduktivní operaci.
8. Očekává se intervalová kompletní operace ve špičkovém centru.
9. Stav výkonu ECOG (PS) ≤ 2.
10. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců,
11. interval mezi diagnózou a zařazením (informovaný souhlas) ≤ 8 týdnů,
12. Buďte ochotni poskytnout krev a tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 8 týdnů (56 dní) před zahájením léčby v den 1.
13. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 7 dnů před randomizací.

14. Adekvátní hematologická laboratorní hodnota: Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1 500/mm3

    • Krevní destičky: ≥100 000/mm3
    • Hemoglobin: ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)

15. Přiměřená renální laboratorní hodnota:

    • Sérový kreatinin a naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu a (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy ( Clearance kreatininu se vypočítává podle Cockcroftova vzorce nebo podle vzorce MDRD pro pacienty starší 65 let. Glomerulární filtrační rychlost nebo clearance kreatininu podle vzorce MDRD je: GFR = 186 x (kreatinin (μmol/l) x 0,0113)-1 154 x věk- 0,203 x 0,742.)

16. Přiměřená jaterní laboratorní hodnota:

    • Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 X ULN OR
    • Přímý bilirubin: ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
    • LDH, CRP
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami

17. Adekvátní koagulační laboratorní hodnota:

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
18. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před randomizací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
19. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 1 nebo 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu nebo paclitaxelu nebo karboplatiny. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. (viz níže Pozn.: požadavek na antikoncepci)
20. Pacient by měl mít nárok na zdravotní péči v rámci systému sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

1. Histologická diagnostika maligního nádoru neepiteliálního původu (např. tumor ze zárodečných buněk, pohlavní pupečník-stromální tumor) vaječníku, vejcovodu nebo pobřišnice nebo borderline tumor ovaria (nádor s nízkým maligním potenciálem).
2. Pacienti s extraabdominální metastázou (FIGO 2014 stadium IV) ne zcela resekabilní, jako např. mnohočetné metastázy do plicního parenchymu (nejlépe histologicky prokázané), metastázy neresekabilních lymfatických uzlin, mozkové me-tastázy.
3. Předchozí systémová léčba rakoviny vaječníků (např. chemoterapie, terapie monoklonálními protilátkami, perorální cílená terapie, hormonální terapie),
4. předchozí radioterapie břicha nebo předchozí radioterapie extraabdominálního cílového objemu, který by nesl riziko zvýšené toxicity chemoterapie,
5. Závažné onemocnění nebo doprovodné neonkologické onemocnění, jako je neurologické, psychiatrické nebo infekční onemocnění, aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii a podle úsudku zkoušejícího by učinit pacienta nevhodným pro vstup do studie,
6. Jakékoli kontraindikace léčby paklitaxelem nebo karboplatinou, např. anamnéza závažných reakcí přecitlivělosti na paclitaxel nebo sloučeniny obsahující platinu a jejich pomocné látky nebo jiné léky formulované s Pol-yoxylem 35I v současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil zkušební léčbu zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
7. Diagnóza imunodeficience nebo dlouhodobé podávání systémové terapie steroidy nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
8. Známá anamnéza aktivní Bacillus tuberkulózy (TB)
9. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
10. Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo žádné zotavení (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podávanými více než 4 týdny dříve.
11. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
12. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
13. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
14. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látkou.
15. Historie viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
16. Aktivní hepatitida B (např. HbsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. HCV RNA [kvalitativní] je detekována).

17. Očkování živou vakcínou do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

    Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

18. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
19. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
20. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování,
22. Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
23. aktivní zneužívání alkoholu nebo drog,
24. Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou po 4 měsíce po poslední dávce zkušební léčby a šest měsíců po poslední dávce bevacizumabu, nebo paklitaxel nebo karboplatina.
25. Pacient není schopen dát svůj souhlas ze své vlastní (opatrovnictví a kurátorství)