PEMBRO Z Chemią w Neo Adj Leczenie raka jajnika. (NEOPEMBROV)

Kryteria przyjęcia:

1. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
2. Kobieta w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat w dniu podpisania świadomej zgody
3. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nabłonkowego raka jajnika lub raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, z wyjątkiem histologii śluzowej. Histologię należy uzyskać za pomocą laparoskopii (lub laparotomii).
4. Surowiczy lub endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości (patrz załącznik 1 bis)
5. Pacjent w zaawansowanym stadium FIGO od IIIC do IV, u którego nie można wykonać pierwotnego zabiegu zmniejszającego objętość, w przypadku którego zaleca się chemioterapię neoadjuwantową z użyciem karboplatyny i paklitakselu (pierwotny zabieg zmniejszający objętość został odrzucony po ocenie przez laparoskopię lub laparotomię). Pacjenci z dodatkowymi przerzutami do jamy brzusznej (FIGO 2014, stopień IV) mogą zostać włączeni w przypadku przerzutów całkowicie resekcyjnych.
6. Odmowa pierwotnej operacji odciążającej i maksymalny wysiłek chirurgiczny cytoredukcji z celem braku resztkowej choroby planowanej podczas interwałowej operacji odciążającej. Indeks Sugarbaker przed włączeniem musi być mniejszy niż 30
7. Kwalifikuje się do chemioterapii karboplatyną i paklitakselem zgodnie z lokalnymi standardami opieki po operacji cytoredukcyjnej.
8. Pełna operacja interwałowa przewidywana w centrum z doskonałością.
9. Stan sprawności ECOG (PS) ≤ 2.
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy,
11. Odstęp między diagnozą a włączeniem (świadoma zgoda) ≤ 8 tygodni,
12. Bądź chętny do dostarczenia krwi i tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej. Nowo pobrana jest zdefiniowana jako próbka pobrana do 8 tygodni (56 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1.
13. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą tabelą, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 7 dni przed randomizacją.

14. Odpowiednia hematologiczna wartość laboratoryjna: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥1500/mm3

    • Płytki krwi: ≥100 000/mm3
    • Hemoglobina: ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)

15. Odpowiednia wartość laboratoryjna nerek:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy i zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny a (GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce ( Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcrofta lub wzoru MDRD dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Współczynnik filtracji kłębuszkowej lub klirens kreatyniny według wzoru MDRD wynosi: GFR = 186 x (kreatynina (μmol/l) x 0,0113)-1,154 x wiek- 0,203 x 0,742.)

16. Odpowiednia wartość laboratoryjna wątroby:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: ≤ 1,5 X GGN LUB
    • Bilirubina bezpośrednia: ≤ GGN dla osób z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
    • LDH, CRP
    • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u osób z przerzutami do wątroby

17. Odpowiednia wartość laboratoryjna krzepnięcia:

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
18. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed randomizacją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
19. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 1 lub 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku i 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, paklitakselu lub karboplatyny. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. (patrz poniżej Uwaga: wymóg antykoncepcji)
20. Pacjent powinien być beneficjentem opieki zdrowotnej w ramach systemu ubezpieczeń społecznych.

Kryteria wyłączenia:

1. Diagnostyka histologiczna nowotworów złośliwych pochodzenia nienabłonkowego (np. guz zarodkowy, guz ze sznurów płciowych-podścieliska) jajnika, jajowodu lub otrzewnej lub guz graniczny jajnika (guz o niskim potencjale złośliwości).
2. Pacjenci z przerzutami pozabrzusznymi (FIGO 2014, stopień IV) nie nadający się do całkowitej resekcji, jak np. mnogie przerzuty do miąższu płuc (najlepiej potwierdzone histologicznie), nieoperacyjne przerzuty do węzłów chłonnych, przerzuty do mózgu.
3. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe raka jajnika (np. chemioterapia, terapia przeciwciałami monoklonalnymi, doustna terapia celowana, hormonoterapia),
4. wcześniejsza radioterapia jamy brzusznej lub wcześniejsza radioterapia docelowej objętości pozabrzusznej, która wiązałaby się z ryzykiem zwiększonej toksyczności chemioterapii,
5. Poważna choroba lub współistniejąca choroba nieonkologiczna, taka jak choroba neurologiczna, psychiatryczna lub zakaźna, czynne wrzody (przewodu pokarmowego, skóry) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą Zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku i w ocenie badacza uczynić pacjenta nieodpowiednim do włączenia do badania,
6. Wszelkie przeciwwskazania do terapii paklitakselem lub karboplatyną, np. w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na paklitaksel lub związki zawierające platynę i ich substancje pomocnicze lub inne leki zawierające poli-joksyl 35 obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu środka badanego i otrzymał badaną terapię lub stosował badaną terapię urządzenie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku.
7. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie przez dłuższy czas ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego.
8. Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis (TB)
9. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed badaniem Dzień 1 lub brak poprawy (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
11. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
12. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
13. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
14. Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
15. Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
16. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HbsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

17. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

    Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

18. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
19. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
20. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
21. Czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne potencjalnie utrudniające przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych,
22. Zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
23. czynne nadużywanie alkoholu lub narkotyków,
24. Ciąża lub karmienie piersią, spodziewanie się poczęcia lub spłodzenie dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku i sześć miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, lub paklitaksel lub karboplatyna.
25. Pacjent niezdolny do samodzielnego wyrażenia zgody (opieka i kuratorstwo)