Antivirová terapie u Alzheimerovy choroby
Přehled studie
Postavení
Postavení
Podmínky
Podmínky
Intervence / Léčba
Intervence / Léčba
Detailní popis
Mnoho virů je latentních po celá desetiletí, než jsou v mozku reaktivovány stresem, oslabením imunity nebo jinými faktory. Po počáteční orální infekci se virus herpes simplex-1 (HSV1) stane latentním v trigeminálním ganglionu a může později vstoupit do mozku retrográdním axonálním transportem, často zaměřeným na temporální laloky.
HSV1 může také vstoupit do mozku přímo prostřednictvím čichových neuronů. Je známo, že HSV1 (orální herpes) a HSV2 (genitální herpes) spouštějí agregaci amyloidů a jejich DNA se běžně nachází v amyloidních placích. Anti-HSV léky snižují akumulaci Ap a p-tau v mozcích infikovaných myší. Reaktivace HSV1 je spojena s hyperfosforylací tau u myší a může hrát roli v propagaci tau přes neurony. U lidí může opakovaná reaktivace s nově produkovanými částicemi HSV1 „po kapkách“ způsobit poškození neuronů a nakonec vést k neurodegeneraci a patologii Alzheimerovy choroby (AD), částečně kvůli účinkům na amyloid a tau. Klinické studie ukazují kognitivní poruchu u HSV séropozitivních pacientů v různých skupinách pacientů a u zdravých dospělých a antivirová léčba vykazuje silnou účinnost proti periferní infekci HSV. Studijní tým provede vůbec první klinickou studii, která se bude přímo zabývat dlouhodobou hypotézou virové etiologie AD, která předpokládá, že viry, zejména velmi běžné HSV1 a HSV2, mohou být etiologické nebo přispívat k patologii AD. U pacientů s mírnou AD, kteří mají pozitivní test na sérové protilátky proti HSV1 nebo HSV2, bude generický antivirový lék valaciklovir, přeměněný na lék proti AD, porovnán v perorálních dávkách 4 gramy denně s odpovídajícím placebem při léčbě 130 pacientů (65 valaciklovir, 65 placebo) v randomizované, dvojitě zaslepené, 78týdenní studii fáze II důkazu konceptu. Předpokládá se, že pacienti léčení valaciklovirem vykazují menší pokles kognitivních funkcí a fungování ve srovnání s placebem a při použití 18F-Florbetapir PET zobrazování vykazují menší akumulaci amyloidu než placebo během 78týdenní studie. Díky použití zobrazení tau PET s indikátorem 18F-MK-6240 na začátku a po 78 týdnech se předpokládá, že pacienti léčení valaciklovirem vykazují menší zvýšení vazby 18F-MK-6240 než pacienti léčení placebem od výchozího stavu do 78 týdnů. Genotyp apolipoproteinu E na začátku studie, stejně jako změny v kortikálním ztenčení na strukturální MRI, deficity čichové identifikace a titry protilátek proti virům od výchozí hodnoty do 78 týdnů budou hodnoceny v explorativních analýzách. U pacientů, kteří souhlasí s lumbální punkcí, bude testována plazma a acyklovir CSF, aby se stanovil stupeň penetrace valacikloviru do CNS u mírné AD, a výzkumníci získají CSF Aβ42, tau, p-tau pro podskupinu průzkumných analýz se změnami ve výsledných měřeních . Pokud bude tato studie úspěšná, výzkumníci požádají o finanční prostředky na provedení větší, multicentrické studie fáze III s použitím designu studie, který bude informován o výsledcích této studie fáze II. Tato inovativní studie fáze II proof of concept má jednoznačně výjimečně vysoký potenciál odměny za léčbu AD.
Typ studie
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Zápis
Fáze
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85006
- Banner Alzheimer's Institute (BAI)
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10016
- New York University School of Medicine
-
New York, New York, Spojené státy, 10032
- New York State Psychiatric Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Samci a samice. Ženy musí být po menopauze definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace. Zpráva pacienta
- Diagnóza pravděpodobné AD podle klinických diagnostických kritérií NIA. Hodnocení lékařem
- Folstein Mini Mental State (MMSE) skóre 18 až 28 (včetně) z 30. Neuropsychologické hodnocení
- Klinické hodnocení demence (CDR) skóre 1 (mírná demence). Hodnocení lékařem
- Člen rodiny nebo jiný jednotlivec, který je v kontaktu s pacientem a souhlasí s tím, že bude sloužit jako informátor během zprávy o pacientovi studie
- Pacient si zachovává schopnost udělit souhlas za sebe nebo si ponechává schopnost identifikovat náhradníka, který bude souhlasit jeho jménem. Zpráva pacienta
- Při screeningu musí mít pacienti pozitivní test na sérové protilátky proti HSV1 nebo HSV2. Pacienti s nejednoznačným testem (index mezi 0,90-1,09; < 0,90 je negativní a > 1,09 je pozitivní) test zopakuje do 6 týdnů při opakované návštěvě. Pokud jsou výsledky při druhém testu negativní, pacient do studie nevstoupí. Pokud jsou výsledky při druhém testu nejednoznačné nebo pozitivní (první test byl nejednoznačný), zařadíme pacienta do studie, protože „nejednoznačné“ označuje přítomnost protilátek, které nedosahují minimálního prahu.
- Během studie bude povoleno použití inhibitorů cholinesterázy a memantinu a souběžné psychotropní medikace (jiné než vysoké dávky benzodiazepinů). Dávky těchto léků budou muset být stabilní alespoň 1 měsíc před vstupem do studie. Jakékoli změny léků budou zdokumentovány v tabulce účastníků výzkumu. Léky podávané z jiných lékařských důvodů, např. antidiabetické nebo antihypertenzivní léky, nebudou pro účely této studie měněny a primární lékař pacienta může upravit takové léky, jak je lékařsky indikováno v průběhu studie. Podrobnosti o souběžném užívání léků budou zdokumentovány při všech návštěvách a budou k dispozici pro statistickou analýzu.
- U pacientů s diagnostikovanou mírnou kognitivní poruchou a skóre CDR 0,5 (sporná demence), pokud tito pacienti mají biomarkery neuropatologie AD s pozitivním amyloidním PET skenem, pozitivním PET skenem mozku s fluorodeoxyglukózou (FDG) nebo pozitivními nálezy pro AD v CSF (nízké hladiny ABeta42 a vysoké hladiny proteinu tau, p-tau) budou způsobilí pro studii. To platí pro pacienty, kteří již měli před zařazením do protokolu amyloidní PET sken, FDG PET sken mozku nebo lumbální punkci.
Fyzikální hodnocení
Kritéria vyloučení:
- Pečovatel není ochoten nebo schopen, podle názoru zkoušejícího, dodržovat pokyny studie. Hodnocení lékařem
- Pacient má demenci převážně jiného než Alzheimerova typu, včetně vaskulární demence, frontotemporální demence, demence s Lewyho tělísky, demence vyvolané látkami. Hodnocení lékařem
- Modifikované skóre Hachinskiho stupnice větší než 4. Hodnocení lékařem
- Současná klinická diagnóza schizofrenie, schizoafektivní poruchy, jiné psychózy, bipolární poruchy nebo současné velké deprese podle kritérií DSM-5. Předchozí anamnéza těžké deprese nebude vylučující (25 % starších dospělých má celoživotní anamnézu velké deprese). Hodnocení lékařem
- Aktivní sebevražedný úmysl nebo plán založený na klinickém posouzení. Hodnocení lékařem
- Současná nebo nedávná (posledních 6 měsíců) porucha užívání alkoholu nebo návykových látek (kritéria DSM-5). Hodnocení lékařem
- Současná diagnostika dalších závažných neurologických poruch, včetně Parkinsonovy choroby, roztroušené sklerózy, infekce CNS, Huntingtonovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy. Hodnocení lékařem
- Klinická cévní mozková příhoda s reziduálním neurologickým deficitem. MRI nález cerebrovaskulárního onemocnění (drobné infarkty, lakuny, periventrikulární onemocnění) při absenci klinického iktu s reziduálním neurologickým deficitem nepovede k vyloučení. Hodnocení lékařem
- Akutní, těžké, nestabilní zdravotní onemocnění. U rakoviny budou vyloučeni pacienti s aktivním onemocněním nebo metastázami v posledních 12 měsících, ale předchozí úspěšně léčená rakovina k vyloučení nepovede. Hodnocení lékařem
- Krevní tlak v sedě > 160/100 mm Hg. Hodnocení lékařem
- Selhání ledvin stanovené odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (GFR) < 44 ml/min/1,73 m2 (viz 4.3.b.). Hodnocení lékaře/ Laboratorní zpráva
- Hladiny vitaminu B12 v séru pod normálním rozmezím. Hodnocení lékaře/ Laboratorní zpráva
- Pacienti s trombotickou trombocytopenickou purpurou/hemolyticko-uremickým syndromem budou vyloučeni. Hodnocení lékařem
- Použití benzodiazepinů v ekvivalentních dávkách lorazepamu rovných nebo vyšších než 2 mg denně. Hodnocení lékařem
- U pacientů, kteří souhlasí s lumbální punkcí (40 % vzorku), bude tento postup proveden, pokud neexistuje žádná malformace dolní části páteře nebo jiná kontraindikace lumbální punkce. Hodnocení lékařem
- U MRI, kovových implantátů a kardiostimulátorů a klaustrofobie takové, že pacient MRI odmítá. Podle zkušeností výzkumníků se tato vyloučení vyskytují u méně než 5 % pacientů s mírnou AD. MRI je vyžadována pro VALAD. Zpráva pacienta/ Hodnocení lékařem
- Radiační expozice v předchozích 12 měsících, která spolu s 18F-Florbetapir a 18F--MK-6240 PET, bude nad ročním prahem radiační expozice FDA. To určí studijní pracovníci (t.j. Hlavní řešitel, studijní lékař) diskuse s potenciálními subjekty na screeningu, dokumentující dotaz na historii záření. Pokud v uplynulém roce došlo k nějaké další expozici záření; před pokračováním bude posouzen s pracovníky PET centra pro jejich schválení. Kombinovaná radiační zátěž z maximálních dávek použitých pro 18F-Florbetapir a 18F-MK-6240 je v rámci limitů FDA pro roční radiační zátěž a druhé skenování u každého pacienta bude provedeno 18 měsíců po počátečním PET skenu (pro oba radioligandy) . Zpráva pacienta/Hodnocení lékařem
- Těžké poškození zraku nebo sluchu, které by účastníkovi bránilo v přesném provedení psychometrických testů. Bude se jednat o klinické stanovení lékařem studie bez formálního testování nebo audiometrického hodnocení lékařem
- Čichová složka: aktuální infekce horních cest dýchacích (pacient byl testován, jakmile se to zlepší), současný kuřák > 1 balení denně (minulé kouření neovlivňuje skóre UPSIT, skóre UPSIT < 12/40 (10 ze 40 je skórováno náhodou v tomto testu s více možnostmi výběru) indikující vrozenou anosmii. Podle zkušeností vyšetřovatelů jsou méně než 3 % případů vyloučena z důvodu jednoho nebo více těchto vylučovacích kritérií. Pokud je pacient vyloučen z čichové složky, bude stále způsobilý pro hlavní protokol a všechny další postupy studie. Zpráva pacienta/Hodnocení lékařem
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Počet zbraní
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / ArmSkupina účastníků / Arm |
Intervence / LéčbaIntervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Valaciklovir
Perorální valaciklovir bude distribuován v 500mg tobolkách.
Pacienti budou užívat 8 tobolek denně.
|
Valaciklovir hydrochlorid 500 mg tobolka
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Perorální placebo (cukrová pilulka) bude distribuováno v 500mg tobolkách.
Pacienti budou užívat 8 tobolek denně.
|
Placebo cukrová pilulka 500 mg tobolka
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Měřítko hodnocení nemoci Alzheimerovy choroby - poznání (ADAS -COG11, modifikovaná verze) skóre
Časové okno: Základní linie, týden 78
|
Modifikovaný ADAS-COG11 je neuropsychologický test používaný k měření závažnosti kognitivní dysfunkce u Alzheimerovy choroby.
Celý rozsah je 0 až 70, kde vyšší skóre naznačuje horší poznání.
|
Základní linie, týden 78
|
Sekundární výstupní opatření
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Studie Cooperative Cooperative Alzheimerovy choroby - aktivity skóre každodenního života (ADCS -ADL)
Časové okno: Základní linie, týden 78
|
ADCS-ADL je stupnice hlášená pečovatelem pro posouzení schopnosti pacienta provádět každodenní úkoly.
Úplný rozsah skóre 0 až 78, přičemž vyšší skóre naznačuje lepší fungování.
|
Základní linie, týden 78
|
|
Celkem 18f-florbetapir absorpce mozku
Časové okno: Základní linie, týden 78
|
18f-florbetapir PET Imaging bude vykazovat amumulaci amyloidů v součtu šesti ROI (oblast zájmu) (mozkového odkazu), které ukazují zvýšené absorpce v AD: mediální orbitální frontální, přední cingulát, parietální, dočasný cingulate, preceneus.
Celý rozsah je přibližně 0 až 4 SUVR (standardizovaný poměr hodnoty absorpce), přičemž vyšší SUVR ukazuje více amyloidu.
|
Základní linie, týden 78
|
|
Celkem 18F-MK-6240 Temporální lalok absorpce mozku
Časové okno: Základní linie, týden 78
|
18F-MK-6240 Tau PET Imaging bude vykazovat akumulaci tau, SUVR: průměr mediálních časových oblastí (amygdala, hippocampus, entorhinal, parahippocampus) s cerebelárním odkazem.
Celý rozsah je přibližně 0 až 5 SUVR, přičemž vyšší SUVR ukazuje větší akumulaci tau.
|
Základní linie, týden 78
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Sponzor
Spolupracovníci
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Davangere Devanand, MD, Columbia University
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Primární dokončení
Dokončení studie (Aktuální)
Dokončení studie
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
První zveřejněno
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Poslední zveřejněná aktualizace
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Duševní poruchy
- Neurokognitivní poruchy
- Demence
- Tauopatie
- Neurodegenerativní onemocnění
- Alzheimerova nemoc
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Guanine
- Hypoxanthiny
- Purinony
- Puriny
- Acyclovir
- Valaciklovir
Další identifikační čísla studie
Další identifikační čísla studie
- AAAV1800
- R01AG055422 (Grant/smlouva NIH USA)
- NYSPI 7537 (Jiný identifikátor: New York State Psychiatric Institute)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Valaciklovir
-
NCT07363031Zápis na pozvánkuOrální mukositida | Radioterapie vedlejší účinky | Rakovina hlavy a krku (H&N)
-
NCT07014397DokončenoSymptomatická apikální periodontitida
-
NCT01136538Dokončeno
-
NCT01136525Dokončeno
-
NCT07332000NáborRakovina prostaty (adenokarcinom) | Pacienti s rakovinou prostaty léčení radioterapií
-
NCT07349680Dokončeno
-
NCT06914479NáborRecidivující maligní novotvar mozku | Opakující se difúzní hemisférický gliom, H3 G34-Mutantant | Resekovatelná mozková novotvara