Antiviral terapi ved Alzheimers sykdom
Studieoversikt
Status
Status
Forhold
Forhold
Intervensjon / Behandling
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Mange virus er latente i flere tiår før de reaktiveres i hjernen av stress, immunkompromittering eller andre faktorer. Etter den første orale infeksjonen blir herpes simplex-virus-1 (HSV1) latent i trigeminusganglion og kan senere komme inn i hjernen via retrograd aksonal transport, ofte rettet mot tinninglappene.
HSV1 kan også komme inn i hjernen via luktneuroner direkte. HSV1 (oral herpes) og HSV2 (genital herpes) er kjent for å utløse amyloidaggregering, og deres DNA finnes ofte i amyloidplakk. Anti-HSV-medisiner reduserer Aβ- og p-tau-akkumulering i hjernen til infiserte mus. HSV1-reaktivering er assosiert med tau-hyperfosforylering hos mus og kan spille en rolle i tau-spredning på tvers av nevroner. Hos mennesker kan tilbakevendende reaktivering med nyproduserte HSV1-partikler, "dråpe for dråpe", gi nevronal skade og til slutt føre til nevrodegenerasjon og Alzheimers sykdom (AD), delvis på grunn av effekter på amyloid og tau. Kliniske studier viser kognitiv svikt hos HSV-seropositive pasienter i ulike pasientgrupper og hos friske voksne, og antivirale behandlinger viser robust effekt mot perifer HSV-infeksjon. Studieteamet vil gjennomføre den første kliniske studien noensinne for å direkte adressere den langvarige virale etiologiske hypotesen om AD som antyder at virus, spesielt de svært vanlige HSV1 og HSV2, kan være etiologiske eller bidra til patologien til AD. Hos pasienter med mild AD som tester positivt for serumantistoffer mot HSV1 eller HSV2, vil det generiske antivirale medikamentet valacyclovir, gjenbrukt som et anti-AD-legemiddel, sammenlignes ved orale doser på 4 gram per dag, med matchende placebo i behandlingen av 130 pasienter (65 valacyclovir, 65 placebo) i en randomisert, dobbeltblind, 78 ukers fase II proof of concept-studie. Pasienter behandlet med valacyclovir antas å vise mindre nedgang i kognisjon og funksjon sammenlignet med placebo, og ved bruk av 18F-Florbetapir PET-bildebehandling viser mindre amyloidakkumulering enn placebo i løpet av den 78 uker lange studien. Gjennom bruk av tau PET-avbildning med sporstoffet 18F-MK-6240 ved baseline og 78 uker, antas det at pasienter behandlet med valacyclovir viser mindre økninger i 18F-MK-6240-binding enn pasienter behandlet med placebo fra baseline til 78 uker. Apolipoprotein E genotype ved baseline, samt endringer i kortikal tynning på strukturell MR, luktidentifikasjonsmangler og antivirale antistofftitere fra baseline til 78 uker, vil bli evaluert i eksplorative analyser. Hos pasienter som samtykker til lumbalpunksjon, vil plasma og CSF acyclovir bli analysert for å fastslå graden av CNS-penetrasjon av valacyclovir ved mild AD, og etterforskerne vil få CSF Aβ42, tau, p-tau for undergruppe eksplorative analyser med endringer i utfallsmål. . Hvis denne studien er vellykket, vil etterforskerne søke om midler til å gjennomføre en større, multisenter, fase III-studie ved å bruke et studiedesign som vil bli informert av resultatene fra denne fase II-studien. Denne innovative Fase II proof of concept-studien har helt klart eksepsjonelt høyt belønningspotensial for behandling av AD.
Studietype
Studietype
Registrering (Faktiske)
Registrering
Fase
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Forente stater, 85006
- Banner Alzheimer's Institute (BAI)
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10016
- New York University School of Medicine
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- New York State Psychiatric Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Hanner og hunner. Kvinner må være postmenopausale definert som 12 påfølgende måneder uten menstruasjon. Pasientrapport
- Diagnose av sannsynlig AD ved NIA kliniske diagnostiske kriterier. Legevurdering
- Folstein Mini Mental State (MMSE) score 18 til 28 (inklusive) av 30. Nevropsykologisk evaluering
- Clinical Dementia Rating (CDR) score på 1 (mild demens). Legevurdering
- Et familiemedlem eller en annen person som er i kontakt med pasienten og samtykker til å fungere som informant under studiens pasientrapport
- Pasienten beholder kapasiteten til å samtykke for seg selv eller beholder kapasiteten til å identifisere en surrogat som vil samtykke på hans/hennes vegne. Pasientrapport
- Ved screening må pasienter teste positivt for serumantistoffer mot HSV1 eller HSV2. Pasienter som tester tvetydig (indeks mellom 0,90-1,09; < 0,90 er negativt og > 1,09 er positivt) vil gjenta testen innen 6 uker ved gjentatt besøk. Hvis resultatene er negative ved den andre testen, vil ikke pasienten delta i studien. Hvis resultatene er tvetydige eller positive ved den andre testen (første test var tvetydig), vil vi melde pasienten inn i studien fordi "tvetydig" indikerer tilstedeværelse av antistoffer som ikke når minimumsterskelen.
- Bruk av kolinesterasehemmere og memantin, og samtidig psykotrope medisiner (annet enn høydose benzodiazepiner), vil være tillatt under hele forsøket. Doser av disse medisinene må være stabile i minst 1 måned før studiestart. Eventuelle endringer i medisinen vil bli dokumentert i deltakerforskningskartet. Medisiner gitt av andre medisinske årsaker, f.eks. antidiabetiske eller antihypertensive medisiner, vil ikke bli endret for formålet med denne utprøvingen, og pasientens primærlege kan justere slike medisiner som medisinsk indisert gjennom hele studien. Detaljer om samtidig medisinbruk vil bli dokumentert ved alle besøk og vil være tilgjengelig for statistisk analyse.
- For pasienter diagnostisert med mild kognitiv svikt og CDR-score på 0,5 (tvilsom demens), hvis disse pasientene har biomarkører for AD-nevropatologi med enten en positiv amyloid PET-skanning, positiv fluorodeoksyglukose (FDG) PET-skanning av hjernen, eller positive funn for AD i CSF (lavt ABeta42 og høyt tau, p-tau proteinnivå) vil de være kvalifisert for studien. Dette gjelder pasienter som allerede har hatt amyloid PET-skanning, FDG PET-skanning av hjernen eller lumbalpunksjon før rekruttering til protokollen.
Fysisk evaluering
Ekskluderingskriterier:
- Omsorgspersonen er uvillig eller ute av stand, etter etterforskerens oppfatning, til å følge studieinstruksjonene. Legevurdering
- Pasienten har demens hovedsakelig av ikke-Alzheimers type, inkludert vaskulær demens, frontotemporal demens, Lewy body demens, substansindusert demens. Legevurdering
- Modifisert Hachinski-skala score høyere enn 4. Legevurdering
- Gjeldende klinisk diagnose av schizofreni, schizoaffektiv lidelse, annen psykose, bipolar lidelse eller nåværende alvorlig depresjon etter DSM-5-kriterier. Tidligere historie med alvorlig depresjon vil ikke være ekskluderende (25 % av eldre voksne har en livslang historie med alvorlig depresjon). Legevurdering
- Aktive suicidal hensikter eller plan basert på klinisk vurdering. Legevurdering
- Nåværende eller nylig (siste 6 måneder) alkohol- eller rusforstyrrelse (DSM-5-kriterier). Legevurdering
- Nåværende diagnose av andre store nevrologiske lidelser, inkludert Parkinsons sykdom, multippel sklerose, CNS-infeksjon, Huntingtons sykdom og amyotrofisk lateral sklerose. Legevurdering
- Klinisk hjerneslag med gjenværende nevrologiske mangler. MR-funn av cerebrovaskulær sykdom (små infarkter, lakuner, periventrikulær sykdom) i fravær av klinisk hjerneslag med gjenværende nevrologiske mangler vil ikke føre til eksklusjon. Legevurdering
- Akutt, alvorlig, ustabil medisinsk sykdom. For kreft vil pasienter med aktiv sykdom eller metastaser i løpet av de siste 12 månedene bli ekskludert, men tidligere historie med vellykket behandlet kreft vil ikke føre til eksklusjon. Legevurdering
- Sittende blodtrykk > 160/100 mm Hg. Legevurdering
- Nyresvikt bestemt av en estimert glomerulær filtreringshastighet (GFR) < 44 ml/min/1,73 m2 (se 4.3.b.). Legevurdering/ Laboratorierapport
- Serum vitamin B12 nivåer under normalområdet. Legevurdering/ Laboratorierapport
- Pasienter med trombotisk trombocytopenisk purpura/hemolytisk uremisk syndrom vil bli ekskludert. Legevurdering
- Bruk av benzodiazepiner i lorazepamekvivalente doser lik eller større enn 2 mg daglig. Legevurdering
- For pasienter som samtykker til lumbalpunksjon (40 % av prøven), vil denne prosedyren bli utført dersom det ikke er misdannelse i nedre ryggrad eller annen kontraindikasjon mot lumbalpunksjon. Legevurdering
- For MR, metallimplantater og pacemaker, og klaustrofobi slik at pasienten nekter MR. Etter etterforskernes erfaring forekommer disse ekskluderingene hos mindre enn 5 % av pasientene med mild AD. MR er nødvendig for VALAD. Pasientrapport/ Legevurdering
- Strålingseksponering i de foregående 12 månedene som, sammen med 18F-Florbetapir og 18F--MK-6240 PET, vil være over FDAs årlige strålingseksponeringsterskel. Dette vil bli bestemt gjennom studiepersonell (dvs. Hovedetterforsker, studielege) diskusjon med potensielle emner ved screening, dokumentering av henvendelser om strålehistorie. Hvis det er noen historie med ytterligere strålingseksponering det siste året; den vil bli gjennomgått med ansatte i PET-senteret for godkjenning før de fortsetter. Den kombinerte strålingseksponeringen fra de maksimale dosene brukt for 18F-Florbetapir og 18F-MK-6240 er innenfor FDA-grensene for årlig strålingseksponering, og den andre skanningen i hver pasient vil bli utført 18 måneder etter den første PET-skanningen (for begge radioligander) . Pasientrapport/legevurdering
- Alvorlig syns- eller hørselshemming som ville hindre deltakeren i å utføre de psykometriske testene nøyaktig. Dette vil være en klinisk bestemmelse av studielegen uten formell testing eller audiometri Legeevaluering
- Luktkomponent: nåværende øvre luftveisinfeksjon (pasient testet så snart dette bedrer seg), nåværende røyker > 1 pakke daglig (tidligere røyking har vist seg ikke å påvirke UPSIT-score, UPSIT-score < 12/40 (10 av 40 scores ved en tilfeldighet) i denne flervalgstesten) som indikerer medfødt anosmi. Etter etterforskernes erfaring er mindre enn 3 % av tilfellene ekskludert for å ha ett eller flere av disse eksklusjonskriteriene. Hvis en pasient ekskluderes fra luktekomponenten, vil pasienten fortsatt være kvalifisert for hovedprotokollen og alle andre studieprosedyrer. Pasientrapport/legevurdering
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Antall våpen
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / ArmDeltakergruppe / Arm |
Intervensjon / BehandlingIntervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Valacyclovir
Oral valacyclovir vil bli distribuert i 500 mg kapsler.
Pasienter vil ta 8 kapsler per dag.
|
Valacyclovir hydroklorid 500 mg kapsel
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Den orale placeboen (sukkerpillen) vil bli distribuert i 500 mg kapsler.
Pasienter vil ta 8 kapsler per dag.
|
Placebo sukkerpille 500mg caplet
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Alzheimers Disease Assessment Scale - Cognition (ADAS -COG11, Modified Version) Score
Tidsramme: Baseline, uke 78
|
Den modifiserte ADAS-COG11 er en nevropsykologisk test som brukes til å måle alvorlighetsgraden av kognitiv dysfunksjon ved Alzheimers sykdom.
Hele området er 0 til 70, der en høyere poengsum indikerer dårligere erkjennelse.
|
Baseline, uke 78
|
Sekundære resultatmål
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Alzheimers Disease Cooperative Study - Activity of Daily Living (ADCS -ADL) Score
Tidsramme: Baseline, uke 78
|
ADCS-Adl er en omsorgspersonrapportert skala for å vurdere pasientens evne til å utføre hverdagsoppgaver.
Hele poengsummen 0 til 78, med høyere score som indikerer bedre funksjon.
|
Baseline, uke 78
|
|
Totalt 18f-florbetapir hjerneopptak
Tidsramme: Baseline, uke 78
|
18F-Florbetapir PET-avbildning vil vise amyloidakkumulering i en sum av seks ROI-er (region av interesse) (cerebellar referanse) som viser økt opptak i AD: medial orbital frontal, fremre cingulat, parietal, temporal, bakre cingulat, precuneus.
Hele området er omtrent 0 til 4 SUVR (standardisert opptaksverdi -forhold), med høyere SUVR som indikerer mer amyloid.
|
Baseline, uke 78
|
|
Totalt 18F-MK-6240 Temporal Lobe hjerneopptak
Tidsramme: Baseline, uke 78
|
18F-MK-6240 TAU PET-avbildning vil vise Tau-akkumulering, SUVR: Gjennomsnitt av mediale temporale regioner (Amygdala, Hippocampus, Entorhinal, Parahippocampus) med cerebellar referanse.
Hele området er omtrent 0 til 5 SUVR, med høyere SUVR som indikerer mer tau -akkumulering.
|
Baseline, uke 78
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Sponsor
Samarbeidspartnere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Davangere Devanand, MD, Columbia University
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Primær fullføring
Studiet fullført (Faktiske)
Studiet fullført
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Først lagt ut
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Sist oppdatering lagt ut
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Nevrokognitive lidelser
- Demens
- Tauopatier
- Nevrodegenerative sykdommer
- Alzheimers sykdom
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Guanin
- Hypoksantiner
- Purinoner
- Puriner
- Acyclovir
- Valacyclovir
Andre studie-ID-numre
Andre studie-ID-numre
- AAAV1800
- R01AG055422 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- NYSPI 7537 (Annen identifikator: New York State Psychiatric Institute)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Valacyclovir
-
NCT01972035FullførtEpstein-Barr-virusinfeksjoner | Cytomegalovirusinfeksjoner | Transplantasjonsinfeksjon
-
NCT01689285FullførtVaricella Zoster virusinfeksjon | Herpes simplex virusinfeksjon
-
NCT01136538Fullført
-
NCT00900783FullførtHerpes Zoster | Helvetesild
-
NCT00306293Fullført
-
NCT01436968Aktiv, ikke rekrutterende
-
NCT01136525Fullført
-
NCT00001054TilbaketrukketHIV-infeksjoner | Herpes Simplex | Vannkopper
-
NCT03131037Fullført