Regorafenib v kombinaci s TAS-102 u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých došlo po standardní léčbě k progresi (REMETY)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Histologická nebo cytologická dokumentace adenokarcinomu kolorektální oblasti (CRC)
4. Metastatické onemocnění, které nelze provést chirurgickou resekcí s kurativním záměrem
5. Studovaná léčba musí představovat léčbu 3. linie pro metastatické onemocnění. Předchozí léčebné linie musí zahrnovat alespoň jednu chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, anti-VEGF a v případě nádorů RAS divokého typu léčbu anti-EGFR.
6. Pacientky léčené oxaliplatinou v adjuvantní léčbě musí během adjuvantní terapie nebo do 6 měsíců po jejím ukončení progredovat, aby mohly být považovány za předchozí léčebnou linii. Poznámka: Neoadjuvantní, peroperační nebo adjuvantní režimy s progresí více než 6 měsíců po dokončení nejsou považovány za předchozí léčebnou linii pro metastatické onemocnění.
7. Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna jednorozměrná měřitelná léze na CT vyšetření, jak je definováno v RECIST 1.1
8. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 a očekávaná délka života alespoň 3 měsíce

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater, o čemž svědčí následující údaje během 7 dnů před zahájením studie:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3
   • Krevní destičky ≥100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2
   • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 × ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny)
   • Bilirubin ≤ 1,5 X ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN s postižením jater u jejich rakoviny)
   • Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN
   • Moč nesmí vykazovat 1+ nebo více bílkovin v moči, jinak bude pacient vyžadovat opakovanou analýzu moči. Pokud opakovaná analýza moči prokáže 1+ bílkoviny nebo více, bude nutný 24hodinový sběr moči a musí prokázat celkové vylučování bílkovin <1000 mg/24 hodin
   • INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN (Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech. Dokud nebude INR/PTT stabilní na základě měření, které je před podáním dávky, jak je definováno v místním standardu péče, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení.)
10. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a až 6 měsíců po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat 2 metody účinné antikoncepce ze screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku.
11. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo si musí nechat udělat těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby a negativní výsledek musí být doložen před zahájením léčby.
12. Při hodnocení zkoušejícím je pacient schopen splnit požadavky studie.
13. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba regorafenibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem tyrosinkinázy pro léčbu maligního onemocnění
2. Předchozí ošetření TAS-102
3. Předchozí nebo souběžná rakovina, která je odlišná v primární lokalizaci nebo histologii od kolorektálního karcinomu během 5 let před zařazením do studie S VÝJIMKOU kurativního karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomové rakoviny kůže a povrchových tumorů močového měchýře [Ta (neinvazivní tumor), Tis ( Karcinom in situ) a T1 (tumor invades lamina propria)].
4. Známá anamnéza/nebo souběžná malignita jiná než mCRC pravděpodobně ovlivní očekávanou délku života podle úsudku zkoušejícího
5. Historie Gilbertova syndromu
6. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů a poslední chemoterapie <21 dnů před první dávkou léčby
7. Radioterapie během 4 týdnů před první dávkou léčby

8. Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association NYHA) ≥Třída 2
   • Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (během posledních 3 měsíců).
   • Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením 1. dne léčby.
   • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
   • Nekontrolovaná hypertenze. (Systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický tlak >90 mmHg navzdory optimálnímu lékařskému řízení)
9. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením léčby
10. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Chronická infekce hepatitidy B nebo C (Pokud nelze stav hepatitidy zjistit ze zdravotních záznamů, je vyžadováno opakované testování.)
12. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
13. Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud pacient není >6 měsíců od konečné terapie, nemá negativní zobrazovací studii do 4 týdnů před zahájením léčby a není klinicky stabilní s ohledem na nádor v době vstupu do studie. Pacient také nesmí podstupovat akutní terapii steroidy nebo její postupné snižování (chronická terapie steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu jednoho měsíce před a po screeningových radiografických studiích).
14. Historie orgánového aloštěpu
15. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ 3. stupně (CTCAE v. 4.0) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
16. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
17. Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu
18. Dehydratace podle CTCAE v. 4.03 Stupeň >1
19. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
20. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo jakoukoli složku produktů
21. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) nebo léčba inhibitory DPD, včetně sorivudinu nebo jeho chemicky příbuzných analogů, jako je brivudin, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
22. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
23. Neschopnost polykat perorální léky
24. Jakýkoli stav malabsorpce
25. Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE 1. stupně v. 4.03 připisovaná jakékoli předchozí terapii/postupu s výjimkou alopecie, anémie a neurotoxicity vyvolané oxaliplatinou (která musí být ≤ 2. stupně) nebo probíhající infekce > 2. stupně.
26. Pacienti neschopní nebo ochotní přerušit (a v případě potřeby nahradit) užívání zakázaných léků alespoň 2 týdny před 1. dnem zahájení léčby.
27. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mají v úmyslu otěhotnět
28. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
29. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů před zařazením
30. Předchozí zařazení do této studie (nezahrnuje selhání screeningu).
31. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance společnosti Bayer a/nebo zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance CRO a místa studie)
32. Pacient, který by mohl být propojen se sponzorem, místem nebo zkoušejícím nebo na nich závislý Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.