Regorafenib in Kombination mit TAS-102 bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkrebs, die nach einer Standardtherapie fortschreiten (REMETY)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Histologische oder zytologische Dokumentation des Adenokarzinoms der kolorektalen Region (CRC)
4. Metastasierte Erkrankung, die einer chirurgischen Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist
5. Die Studienbehandlung muss eine Drittlinienbehandlung für metastasierende Erkrankungen darstellen. Vorbehandlungslinien müssen mindestens eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF- und im Falle von RAS-Wildtyp-Tumoren eine Anti-EGFR-Behandlung umfassen.
6. Patienten, die adjuvant mit Oxaliplatin behandelt werden, müssen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie eine Progression aufweisen, um als vorherige Behandlungslinie gezählt zu werden. Hinweis: Neoadjuvante, perioperative oder adjuvante Behandlungsschemata mit einer Progression von mehr als 6 Monaten nach Abschluss werden nicht als vorherige Behandlungslinie für metastasierende Erkrankungen angesehen.
7. Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine eindimensionale messbare Läsion auf einem CT-Scan gemäß RECIST 1.1
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 und Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

9. Ausreichende Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, nachgewiesen durch Folgendes innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Blutplättchen ≥100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
   • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN mit Leberbeteiligung ihres Krebses)
   • Amylase und Lipase ≤1,5 ​​x ULN
   • Spot-Urin darf nicht 1+ oder mehr Protein im Urin aufweisen oder der Patient benötigt eine wiederholte Urinanalyse. Wenn die wiederholte Urinanalyse 1+ Protein oder mehr zeigt, ist eine 24-Stunden-Urinsammlung erforderlich und muss eine Gesamtproteinausscheidung < 1000 mg/24 Stunden zeigen
   • INR/PTT ≤ 1,5 x ULN (Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, vorausgesetzt, es gibt keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die vor der Dosis erfolgt, wie vom lokalen Behandlungsstandard definiert.)
10. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen 2 wirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden.
11. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte beidseitiger Ovarektomie) oder spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und vor Behandlungsbeginn ein negatives Ergebnis dokumentieren.
12. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist der Patient in der Lage, die Studienanforderungen zu erfüllen.
13. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Regorafenib oder einem anderen Tyrosinkinase-Inhibitor zur Behandlung von Malignomen
2. Vorbehandlung mit TAS-102
3. Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss in Primärlokalisation oder Histologie von Darmkrebs unterscheidet, AUSSER für kurativ behandelten Gebärmutterhalskrebs in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren [Ta (nicht invasiver Tumor), Tis ( Carcinoma in situ) und T1 (Tumor dringt in Lamina propria ein)].
4. Bekannte Anamnese/oder gleichzeitige maligne Erkrankung außer mCRC, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Lebenserwartung beeinflusst
5. Geschichte des Gilbert-Syndroms
6. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen und letzte Chemotherapie < 21 Tage vor der ersten Behandlungsdosis
7. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis

8. Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association NYHA) ≥Klasse 2
   • Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate).
   • Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn von Tag 1 der Behandlung.
   • Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
   • Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg trotz optimaler medizinischer Versorgung)
9. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
10. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion (Wenn der Hepatitis-Status nicht aus den Krankenakten ermittelt werden kann, ist ein erneuter Test erforderlich.)
12. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
13. Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil. Außerdem darf sich der Patient keiner akuten Steroidtherapie oder Ausschleichen unterziehen (eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Dosis für einen Monat vor und nach radiologischen Screening-Untersuchungen stabil ist).
14. Geschichte der Organtransplantation
15. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ Grad 3 (CTCAE v. 4.0) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
17. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
18. Dehydration gemäß CTCAE v. 4.03 Grad >1
19. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder einen Bestandteil der Produkte
21. Bekannter Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel oder Behandlung mit DPD-Inhibitoren, einschließlich Sorivudin oder seinen chemisch verwandten Analoga wie Brivudin innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
22. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
23. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
24. Jeder Malabsorptionszustand
25. Ungelöste Toxizität höher als Grad 1 CTCAE v. 4.03, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie, Anämie und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität (die ≤ Grad 2 sein muss) oder anhaltende Infektion > Grad 2.
26. Patienten, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Anwendung verbotener Arzneimittel für mindestens 2 Wochen vor Tag 1 des Behandlungsbeginns einzustellen (und gegebenenfalls zu ersetzen).
27. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden
28. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
29. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor Aufnahme
30. Frühere Aufnahme in die vorliegende Studie (beinhaltet kein Screening-Versagen).
31. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Bayer-Mitarbeiter und/oder Mitarbeiter des Sponsors und/oder Mitarbeiter des CRO und des Studienzentrums)
32. Patient, der möglicherweise mit dem Sponsor, dem Zentrum oder dem Prüfer verbunden oder von ihm abhängig ist 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.