Otevřená zkušební verze BHV-4157

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas a. Subjekty (nebo právně přijatelný zástupce, jak to vyžaduje IRB/IEC) musí poskytnout písemný podepsaný formulář/formuláře informovaného souhlasu (specifické IRB/EC) před zahájením jakýchkoliv protokolem požadovaných postupů.
2. Věk a pohlaví a. Ambulantní pacienti muži a ženy ve věku 18 - 75 let včetně

3. Cílové populace

   A. Subjekty s (1) známou nebo suspektní diagnózou specifické dědičné ataxie: SCA3/převládající závratě nebo SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, kteří již užívají Riluzol déle než 8 týdnů; (2) negenetická čistá cerebelární ataxie; (3) MSA-C: i. Subjekty s SCA by měly mít potvrzenou genotypovou diagnózu z laboratoře s certifikací CLIA nebo člena rodiny, který takové testování absolvoval.

   ii. Alternativně musí být subjekty ochotny podstoupit genetické testování z laboratoře s certifikací CLIA, pokud testování na subjektu studie nebylo dříve provedeno a kopie výsledků není k dispozici pro ověření.

   b. Schopnost projít 8 metrů bez pomoci (hole a další zařízení povolena); C. Zkoušejícím bylo zjištěno, že je ve výchozím stavu lékařsky stabilní na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, výsledků laboratorních testů dostupných v lékařském záznamu a vyšetření elektrokardiogramu dostupného v lékařském záznamu. Subjekty musí být fyzicky schopné a očekává se, že dokončí zkoušku tak, jak byla navržena; d. Minimálně 6 let vzdělání; E. Subjekty musí mít přiměřené sluchové, zrakové a jazykové dovednosti, aby mohly provádět rozhovory, jak je uvedeno v protokolu; F. Subjekty musí být schopny pochopit a souhlasit s dodržováním předepsaných dávkovacích režimů a postupů; hlásit se o pravidelných návštěvách úřadu; a spolehlivě komunikovat s personálem studie o nežádoucích příhodách a souběžných lécích; G. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 30 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku tak, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno. Dosud nebyly provedeny potřebné studie lékových interakcí ke stanovení interakce BHV-4157 s perorálními antikoncepčními přípravky. Není proto možné určit účinnost perorální antikoncepce jako účinné metody antikoncepce pro WOCBP, kteří se účastní této studie. Perorální estrogenová a progestinová hormonální antikoncepce jako jediná metoda antikoncepce je proto zakázána. Je požadováno, aby všichni WOCBP používali dvě metody antikoncepce po dobu trvání studie (tj. počínaje první léčbou do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku). Tyto dvě metody by měly zahrnovat jednu bariérovou metodu (např. kondom se spermicidním gelem, nitroděložní tělíska, cervikální uzávěr atd.) a jedna další metoda. Další metoda by mohla zahrnovat perorální antikoncepci nebo jinou bariérovou metodu.

   h. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči do 72 hodin po podání.

   i. Subjekty s SCA (SCA3/převládající závratě; SCA1, 2, 3, 6 na Riluzolu po dobu delší než 8 týdnů) nebudou omezeny na zahrnutí kritérií screeningu skóre SARA ≥ 8 nebo skóre ≥ 2 v podsekci chůze SARA.

   j. Negenetické čisté cerebelární subjekty a subjekty MSA-C budou omezeny na zahrnutí kritérií screeningu skóre SARA ≥8 nebo skóre ≥ 2 v podsekci chůze SARA.

   Kritéria vyloučení:

1. Výjimky cílových nemocí

   A. Jakýkoli zdravotní stav jiný než jedna z dědičných ataxií specifikovaných v kritériích pro zařazení, který by mohl převážně vysvětlit nebo významně přispět k symptomům ataxie u subjektů (například alkoholismus, nedostatek vitamínů, roztroušená skleróza, cévní onemocnění, nádory, paraneoplastické onemocnění, hlava zranění, idiopatická ataxie s pozdním nástupem, multisystémová atrofie) nebo které mohou zmást hodnocení symptomů ataxie (například mrtvice, artritida); b. MMSE skóre < 24; C. Jedinci s výraznou spasticitou nebo dystonií, kteří splňují jedno z následujících kritérií: i. Podle názoru zkoušejícího ohrozí schopnost nástroje SARA posoudit závažnost základní ataxie; nebo, ii. d. jsou na přístroji INAS při screeningu spojeny se středním nebo závažným skóre dystonie (alespoň 3 z 5 položek) nebo spasticity (alespoň 2 ze 3 položek) nebo rigidity (alespoň 2 ze 3 položek). celkové skóre SARA > 30 bodů při screeningu; E. Je možné, že subjekty nezahájily fyzickou nebo pracovní terapii do jednoho měsíce od screeningu a neočekává se, že takovou terapii začnou během počáteční 12týdenní léčebné fáze. Subjektům s probíhající pracovní nebo fyzikální terapií může být umožněno pokračovat, pokud intenzita zůstane nezměněna od dvou měsíců před screeningem během období randomizace.

2. Výluky z anamnézy

   A. Klinická anamnéza cévní mozkové příhody. Poznámka: Subjekty s anamnézou tranzitorní ischemické ataky (TIA) mohou být zařazeny, pokud k ní došlo alespoň 3 měsíce před screeningem a subjektu je předepsána vhodná léčba [např. inhibitory agregace krevních destiček]; b. Imunokompromitované subjekty. Poznámka: Subjekty užívající systémové imunosupresivum mohou vstoupit do léčebné fáze, pokud jsou na stabilní dávce, nemají žádnou klinicky relevantní imunosupresi a mají bílý krevní obraz (WBC) v normálních mezích; C. Aktivní jaterní onemocnění nebo anamnéza jaterní intolerance na léky, které jsou podle úsudku zkoušejícího lékařsky významné; d. Anamnéza lékařsky významných gastrointestinálních (GI) onemocnění včetně: i. Současná diagnóza aktivní peptické ulcerace nebo gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců a/nebo chronického zánětlivého onemocnění střev při screeningu; ii. Anamnéza jakékoli gastrointestinální operace, která ovlivňuje absorpci studovaného léku; iii. Chronické nebo časté epizody řídké stolice; pohyby střev; E. Nedostatek vitamínu B12 nebo folátu Poznámka: Subjekty s nedostatkem B12 se mohou zúčastnit studie, pokud jsou na stabilní substituci vitamínu B12 alespoň 3 měsíce před randomizací a jejich hladiny B12 jsou před randomizací v normálních mezích; F. Hematologická nebo solidní diagnóza malignity do 5 let před screeningem. (Poznámka: Subjekty s anamnézou lokalizované rakoviny kůže, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu mohou být zařazeny do studie, pokud jsou před randomizací bez rakoviny. Subjekty s jinými lokalizovanými rakovinami (bez metastatického šíření), kteří dříve dokončili svůj léčebný cyklus více než 2 roky před výchozím stavem, v současné době nedostávají léčbu a byli v remisi, mohou být zařazeni pouze tehdy, pokud podle názoru zkoušejícího existuje neočekává se opakování nebo další léčba rakoviny během období studie. Antihormonální terapie (např. tamoxifen) je povolena, pokud je rakovina subjektu v remisi a subjekt je na udržovací terapii, aby se snížilo riziko recidivy; G. Jakékoli nestabilní kardiovaskulární (včetně nekontrolované hypertenze), plicní, gastrointestinální nebo jaterní onemocnění 30 dní před screeningem; h. Konečné stadium kardiovaskulárního onemocnění (např. městnavé srdeční selhání New York Heart Association/CHF NYHA třídy III nebo IV nebo nestabilní angina pectoris); i. léčeni nebo měli celoživotní diagnózu schizofrenie nebo bipolární poruchy; j. Aktivní epizoda velké deprese během posledních 6 měsíců. Poznámka: Subjekty se stabilní udržovací dávkou netricyklického antidepresiva inhibitoru monoaminooxidázy (MAOI) (např. inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, bupropion) se symptomy v remisi mohou být způsobilé; k. Anamnéza neurosyfilis (jak je indikováno pozitivním testem rychlé reaginace plazmy [RPR] a pozitivním potvrzujícím testem); l. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců, jak je definováno kritérii DSM-IV-TR-TR; m Anamnéza nebo důkaz jakéhokoli zdravotního, neurologického nebo psychologického stavu, který by vystavil subjekt nepřiměřenému riziku významné nežádoucí příhody nebo by narušil hodnocení bezpečnosti a účinnosti v průběhu hodnocení, jak je stanoveno klinickým úsudkem zkoušejícího; n. Anamnéza chronického plicního onemocnění nebo chronických plicních příznaků

3. Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

   A. nekontrolovaná hypertenze při screeningu (např. opakovaná diastolická měření ≥ 96 mmHg); b. Subjekty s anamnézou hypotyreózy se mohou zúčastnit studie za předpokladu, že jsou eutyreoidní na stabilní substituční léčbě štítné žlázy po dobu alespoň 3 měsíců před výchozím stavem a očekává se, že terapie zůstane v průběhu studie stabilní; C. Abnormality jaterních testů při screeningu: i. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) nebo GGT > 2násobek horní hranice normy; nebo ii. Celkový bilirubin > 2násobek horní hranice normálu (ULN); d. Pokud je diabetik, HbA1C > 7,5 % do 3 měsíců od screeningu; E. Patologické renální nálezy při screeningu definované přítomností některého z následujících kritérií během 3 měsíců od screeningu: i. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle znovu vyjádřené zkrácené (čtyřproměnné) Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) Studijní rovnice < 30 ml/min/ 1,73 m2; Odhad MDRD se vypočítá následovně: eGFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x (standardizovaný Scr) -1,154 x (věk)-0,203 x (0,742 v případě ženy) x (1,212 v případě černé). [Scr: Standardizovaný sérový kreatinin] ii. Kvantitativní poměr protein/kreatinin v moči větší než 0,2. Tento test lze opakovat, pokud je to klinicky indikováno. V případě infekce močových cest (UTI) lze test opakovat po vyléčení UTI; F. Hematologické abnormality do 3 měsíců od screeningu: i. Hemoglobin < 10 g/dl; nebo ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; nebo iii. počet krevních destiček < 100 000/mm3; G. QTc (Bazettův) a QTc (Fridericia) interval > 480 ms do 3 měsíců po screeningu a potvrzený opakovaným měřením nebo nekontrolovanou arytmií nebo častou předčasnou komorovou kontrakcí (PVC) (> 5/minutu) nebo síňokomorovými komorami druhého nebo třetího stupně Mobitz typu II ( AV) blokáda nebo důkaz akutního nebo subakutního infarktu myokardu nebo ischemie. [Poznámka: Subjekty s kardiostimulátory kompatibilními s MRI nebo blokem raménka (BBB) ​​a stimulovaným QTc (Fridericia) < 480 ms a stabilním srdečním stavem mohou být zapsány po získání kardiologické konzultace. Konzultující kardiolog musí určit, že srdeční stav subjektu je stabilní a nepředstavuje riziko pro účast ve studii.]

4. Zakázané léčby a/nebo terapie

   1. Anamnéza netolerování léčby riluzolem z jakéhokoli důvodu
   2. Léčba riluzolem během 30 dnů před screeningem a/nebo během studie; [s výjimkou přepínačové skupiny subjektů SCA].
   3. předchozí studie léčby riluzolem trvající alespoň 8 týdnů; [s výjimkou přepínačové skupiny subjektů SCA].
   4. Použití chlorzoxazonu je zakázáno 30 dní před screeningem a během studie;
   5. Použití aminopyridinu je zakázáno 30 dní před screeningem a během studie;
   6. Použití tricyklických antidepresiv a inhibitorů monoaminooxidázy (MAO) je zakázáno 30 dní před screeningem a během studie;
   7. Použití jakékoli schválené léčby Alzheimerovy choroby (AD). Subjekty by neměly užívat takové léky (donepezil, galantamin, rivastigmin a memantin) alespoň 3 měsíce před výchozím stavem a neplánují takové léky během studie začít; nebo by subjekty měly být na stabilních dávkách těchto léků po dobu alespoň 3 měsíců před základní návštěvou;
   8. Použití memantinu je zakázáno 30 dní před screeningem a během studie;
   9. Nové anxiolytikum nebo léky na spaní, které nebyly užívány ve stabilní dávce během 30 dnů před screeningem. Poznámka: Před diagnostickým testováním (např. MRI) a léky na spaní užívané prn (podle potřeby) jsou povoleny nízké dávky anxiolytických premedikací;
   10. Chronické užívání NSAID (např. naproxen, kyselina acetylsalicylová, ibuprofen) by mělo být léčeno inhibitory protonové pumpy, pokud to není klinicky zakázáno;
   11. Lékařské užívání marihuany do 30 dnů od základní návštěvy (a u subjektů se očekává, že se zdrží užívání během období studie).