Nab-rapamycin v kombinaci s FOLFOX & BEV jako terapie 1. linie u pacientů s pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých je indikována chemoterapie.
2. Pacienti nesmí mít předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. Pacienti mohli dostat adjuvantní chemoterapii nebo adjuvantní chemo-radioterapii.
3. Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelné místo onemocnění podle RECIST v1.1, které nebylo dříve ozářeno. Pokud pacient podstoupil předchozí ozařování markerové léze (lézí), musí existovat radiologický důkaz progrese od ozařování.
4. Způsobilí pacienti, 18 let nebo starší, s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
5. Pacienti nesmí být dříve léčeni inhibitorem mTOR.

6. Přiměřená funkce jater:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) mg/dl
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN (<5 x ULN, pokud má pacient jaterní metastázy).

7. Přiměřená funkce ledvin:

   A. Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo clearance kreatininu > 50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Přiměřené biologické parametry:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl.
9. sérový triglycerid nalačno ≤ 300 mg/dl; sérový cholesterol nalačno ≤ 350 mg/dl.
10. INR a PTT <1,5 x ULN (antikoagulace je povolena, pokud cílová INR <1,5 na stabilní dávce warfarinu nebo na stabilní dávce LMW heparinu po dobu > 2 týdnů v době zařazení).
11. Minimálně 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku, dokončení ozařování nebo dokončení veškeré předchozí systémové protinádorové terapie a ≥ 6 měsíců od adjuvantní léčby FOLFOX (adekvátní zotavení z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie, včetně neuropatie, by mělo být stupně ≤1) .

12. Samec nebo netěhotná a nekojící samice:

    • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce bez přerušení od 28 dnů před zahájením IP po dobu 3 měsíců po poslední dávce IP a mít negativní výsledek sérového těhotenského testu (β-hCG) při screeningu a souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy. v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. Druhá forma antikoncepce je nutná, i když měla podvázání vejcovodů.
    • Pacienti mužského pohlaví musí během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IP dodržovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Druhá forma antikoncepce je nutná, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
13. Očekávaná délka života > 3 měsíce, jak určil zkoušející.
14. Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas.
15. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Závažné a nekontrolované alergické reakce na bevacizumab v anamnéze
2. Předchozí léčba přípravkem FOLFOX nebo bevacizumabem během předchozích 4 týdnů
3. Pacienti, kteří v současné době dostávají nebo dostávali protinádorové terapie během 4 týdnů od zahájení studijní léčby (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)
4. Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia
5. Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
6. Nedávná infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před zařazením do studie (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích).

7. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast, včetně:

   1. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Této studie se může zúčastnit pacient s kontrolovanými a asymptomatickými metastázami do CNS. Pacient jako takový musí před zahájením léčby v této studii absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS ≥ 28 dní (včetně radioterapie a/nebo chirurgického zákroku) a neměl by dostávat chronickou léčbu metastáz do CNS kortikosteroidy.
   2. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před první léčbou ve studii, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
   3. Preexistující těžce narušená funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace O2, která je 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti (Poznámka: spirometrie a PFT se nemusí provádět, pokud klinicky indikováno).
   4. Nekontrolovaný diabetes definovaný sérovou glukózou nalačno > 1,5x ULN nebo HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě.
   5. Jakákoli aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce/poruchy.
   6. Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou studijní terapií. Všimněte si, že kontrolované nemelanomové rakoviny kůže, karcinom in situ děložního čípku, resekovaný náhodný karcinom prostaty nebo jiný adekvátně léčený karcinom in situ mohou být způsobilé po zdokumentované diskusi se sponzorem/lékařem.
   7. Známé onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C).
8. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění a/nebo pneumonitidy nebo plicní hypertenze.
9. Známá historie séropozitivity HIV.
10. Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C. Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování HBV DNA a HCV RNA PCR je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.
11. Pacienti s aktivní krvácivou diatézou nebo užívající perorální antivitamín K (kromě nízké dávky Coumadinu).
12. Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 během 14 dnů před podáním první dávky ABI-009. Dále použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (jako je fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, terfanid) během 14 dnů před podáním první dávky ABI-009.