Studie paracetamolu u pacientů s nízkou svalovou hmotou

1. Cíl

   1. Cíle

      Primární cíl:

      Cílem projektu je studium farmakokinetiky terapeutických dávek paracetamolu se specifickým důrazem na přínosy metabolitů (glukuronid, sulfát, cystein a merkapturát), u pacientů se spinální svalovou atrofií (SMA), pacientů s dětskou mozkovou obrnou (CP). ) a pacientů se SMA nebo CP přijatých na jednotku intenzivní péče (JIP) ve srovnání se zdravými kontrolami.

      Sekundární cíl:

      Sekundárním cílem je porovnat bezpečnost paracetamolu u pacientů se SMA, CP a pacientů se SMA nebo CP přijatých na JIP se zdravými kontrolami. Výzkumníci by chtěli posoudit vliv věku a fyziologických kovariát (tělesná hmotnost a markery zánětu) na farmakokinetiku paracetamolu.

   2. Pozadí Dnes je v Dánsku přibližně 15 000 pacientů s neuromuskulárními poruchami. Patří sem skupina pacientů s ochabováním svalů. SMA je příkladem neuromuskulárního onemocnění, kdy mají pacienti nízkou hmotu kosterního svalstva. Onemocnění se nachází v předních buňkách míchy. To ovlivňuje buňky, které mají vysílat signály o svalové kontrakci prostřednictvím nervových drah, a způsobuje úbytek svalů. Spinální svalová atrofie je dědičné onemocnění způsobené mutací v genu Survival Motor Neuron (SMN) 1. SMN je nezbytný pro normální nervovou funkci ve svalech. Pacienti se SMA mají záložní gen zvaný Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Většinu genu SMN 2 však nelze použít z důvodu chybějící části v genu zvaném exon 7. Spinální svalová atrofie se dělí na tři různé typy podle motoriky dítěte a podle toho, kdy se objeví první příznaky. Děti s SMA typu I pociťují příznaky během prvních šesti měsíců života. Děti nikdy nezažijí sedět samy bez pomoci. Málokdy jsou starší než dva roky; i když záleží na tom, jak intenzivní respirační péči dostávají. Nástup příznaků u dětí se SMA typu II je mezi 5. a 12. měsícem věku. Obvykle jsou diagnostikováni dříve, než dosáhnou věku 1-2 let. Děti budou schopny samy sedět, ale nebudou schopny chodit a stát bez pomoci. Děti s SMA II mohou získat normální délku života. SMA typu III je nejmírnější formou. Nástup příznaků se objevuje po 18. měsíci věku dítěte a dítě bude schopné samostatné chůze. (1) Dětská mozková obrna (DMO) je dalším příkladem skupiny pacientů s nízkou svalovou hmotností. CP je způsobena poškozením mozku, ke kterému dochází buď během života plodu, během porodu nebo v novorozeneckém období. K poškození mozku dochází v souvislosti s předčasným porodem, nedostatkem kyslíku, infekcemi nebo krevními sraženinami. Konkrétní příčinu však často nelze odhalit. Každý rok se v Dánsku narodí 180 dětí s CP. Nemoc se časem nezhorší, ale příznaky se budou postupně měnit, jak dítě vyroste. Časem se může objevit nesprávné postavení kloubů a kostí.(2) Vyšetřovatelé zjistili, že u dvou pacientů se SMA II došlo k akutnímu selhání jater, s největší pravděpodobností v důsledku toxicity paracetamolu. V souladu s tím případová studie z roku 2011 uvádí, že pacienti s myopatiemi a svalovými atrofiemi mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity vedoucí k akutnímu selhání jater při užívání doporučené dávky paracetamolu.(3) Další dva případy s podobnými příběhy byly popsány u chlapců s Duchennovou svalovou dystrofií.(4) Děti a mladí dospělí s nízkou svalovou hmotou mají několik rizikových faktorů, které mohou zvýšit citlivost na paracetamol. Za prvé mají sníženou hmotu kosterního svalstva ve srovnání s tělesnou hmotností.(5) Glutathion (GSH) je nízkomolekulární thiol skládající se z aminokyselin glutamátu, cysteinu a glycinu. Většina syntézy glutathionu probíhá v játrech a je uložen ve většině buněk v těle. Bylo navrženo, že kosterní sval má pozoruhodnou schopnost syntetizovat GSH a vysokou aktivitu enzymů závislých na GSH. To naznačuje, že kosterní svalstvo je hlavním hráčem pro metabolismus GSH celého těla.(6) Předpokládáme, že pacienti se spinální svalovou atrofií mají nižší koncentraci glutathionu ve srovnání se zdravými jedinci, vzhledem k tomu, že mají nízkou hmotu kosterního svalstva. To je relevantní, protože glutathion detoxikuje oxidační metabolit v metabolismu paracetamolu. Kromě toho existuje tendence, že děti a mladí dospělí s nízkou svalovou hmotou jsou podvyživení a mají tendenci kriticky onemocnět. Několik studií ukázalo, že může existovat korelace mezi podvýživou, hladověním, kritickým onemocněním a nedostatkem glutathionu.(7-9). A konečně, paracetamol je relativně hydrofilní a distribuční objem paracetamolu by se dále snížil u pacientů s nízkou svalovou hmotou, a tím by se zvýšily plazmatické hladiny.(10) Paracetamol se běžně používá k léčbě mírné až středně silné bolesti nebo ke snížení expozice opioidům jako součást multimodální analgetické léčby u pacientů se SMA a CP. V terapeutických dávkách je asi 90 % paracetamolu konjugováno v játrech na netoxické metabolity (glukuronidy a sulfáty). Malá část (přibližně 5-10 %) je konjugována cytochromem P450 CYP2E1 na toxický metabolit, N-acetyl-p-benzo-chinon imin (NAPQI). Tento metabolit je dále konjugován glutathionem na neutrální metabolit a vylučován močí jako metabolity cysteinu a merkapturátu.(11) V toxických dávkách jsou obvyklé metabolické dráhy zahlceny; paracetamol je odsunut do dráhy cytochromu P450 a zásoby glutathionu jsou vyčerpány. Při akumulaci NAPQI dochází k poškození buněk a nekróze jater.(8) Metabolické dráhy paracetamolu se u malých dětí ve srovnání s dospělými mírně liší. U malých dětí do 12 let je glukunoridová dráha deficitní. Sulfátová cesta je dominantní konjugační cestou a poločas je prodloužený.(12) Pacienti s nízkou svalovou hmotou mohou potřebovat nižší nasycovací a udržovací dávky paracetamolu. Protože se však na hepatotoxicitě podílí pouze jedna ze tří metabolických cest paracetamolu (tj. cesta zprostředkovaná CYP2E1), je důležité prozkoumat oddělené příspěvky různých metabolických cest.(13) Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v krevním řečišti se měří jako biomarker s ohledem na jaterní příhody a toxicitu. ALT je enzym, který se obvykle nachází v jaterních buňkách, ale pokud jsou játra poškozena nebo zanícena, může se uvolňovat do krevního řečiště. Existuje prospektivní studie zvýšení ALT u zdravých dospělých, kterým byly podávány terapeutické dávky paracetamolu.(14) Kinetika paracetamolu a postižení jater však dosud nebyly u pacientů s nízkou svalovou hmotou studovány.

   Výzkumníci by rádi provedli prospektivní studii bezpečnosti a toxicity související s léčbou paracetamolem u dětí a mladých dospělých s SMA a CP.

   Tato studie poskytne nové a důležité poznatky o potenciálním riziku spojeném s léčbou paracetamolem v terapeutických dávkách u pacientů s nízkou svalovou hmotou. Pokud výzkumníci zjistí, že paracetamol v terapeutických dávkách je toxický pro pacienty se SMA a CP, budou výsledky implementovány do nových národních a mezinárodních doporučení pro léčbu bolesti u pacientů se SMA a CP, aby se zabránilo akutnímu selhání jater a potenciální smrti, tedy zlepšení profylaktické péče o tyto pacienty.

2. Studovat design

   Prospektivní, nerandomizovaná, otevřená klinická studie na jednom místě. Data od dospělých pacientů budou porovnána se skupinou zdravých kontrol pro srovnání primárních a sekundárních výsledných měření.

   Údaje o dětech budou porovnány s údaji z literatury o zdravých dětech.

3. Studijní léčba

Subjekty budou léčeny paracetamolem v terapeutických dávkách, 15 mg/kg/dávka každých šest hodin, s maximální dávkou 1 g x 4 denně, po tři po sobě jdoucí dny. Vzorky krve budou odebrány před léčbou, během podání první dávky a po podání první dávky paracetamolu. Stejný postup bude proveden po třech dnech léčby paracetamolem.