Paracetamol undersøgelse hos patienter med lav muskelmasse

1. Sigte

   1. Mål

      Primært mål:

      Formålet med projektet er at studere farmakokinetikken af ​​terapeutiske doser af paracetamol med særlig vægt på bidragene fra metabolitterne (glucuronid, sulfat, cystein og mercapturat), hos patienter med spinal muskelatrofi (SMA), patienter med cerebral parese (CP). ), og patienter med SMA eller CP indlagt på intensivafdelingen (ICU), sammenlignet med raske kontroller.

      Sekundært mål:

      Det sekundære mål er at sammenligne sikkerheden af ​​paracetamol hos patienter med SMA, CP og patienter med SMA eller CP indlagt på intensivafdelingen med raske kontroller. Forskerne vil gerne vurdere indflydelsen af ​​alder og fysiologiske kovariater (kropsvægt og inflammationsmarkører) på paracetamols farmakokinetik.

   2. Baggrund I dag er der cirka 15.000 patienter med neuromuskulære lidelser i Danmark. Dette omfatter gruppen af ​​patienter med muskelsvind. SMA er et eksempel på en neuromuskulær sygdom, hvor patienterne har lav skeletmuskelmasse. Sygdommen er lokaliseret i de forreste celler i rygmarven. Dette påvirker de celler, der skal sende signaler om muskelsammentrækning gennem nervebanerne, og forårsager muskelsvind. Spinal muskelatrofi er en arvelig sygdom forårsaget af en mutation i Survival Motor Neuron (SMN) 1-genet. SMN er nødvendig for normal nervefunktion i musklerne. Patienterne med SMA har et backup-gen kaldet Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Det meste af SMN 2-genet kan dog ikke bruges, på grund af en manglende del i genet kaldet exon 7. Spinal muskelatrofi opdeles i tre forskellige typer, baseret på barnets motorik og hvornår de første symptomer viser sig. Børn med SMA type I oplever symptomer inden for de første seks måneder af livet. Børnene vil aldrig opleve at sidde for sig selv uden hjælp. De bliver sjældent ældre end to år; selvom det afhænger af, hvor meget intensiv respiratorisk behandling de får. Begyndelsen af ​​symptomer hos børn med SMA type II er mellem 5 og 12 måneders alderen. De får normalt diagnosen inden de når 1-2 års alderen. Børnene vil kunne sidde for sig selv, men vil ikke kunne gå og stå uden hjælp. Børn med SMA II kan få en normal levetid. SMA type III er den mildeste form. Symptomernes begyndelse viser sig efter barnet er fyldt 18 måneder, og barnet vil kunne gå selvstændigt. (1) Cerebral parese (CP) er et andet eksempel på en patientgruppe med lav muskelvægt. CP er forårsaget af en hjerneskade, som opstår enten under fosterlivet, under fødslen eller i den neonatale periode. Hjerneskaden opstår i forbindelse med for tidlig fødsel, iltmangel, infektioner eller blodpropper. Men ofte kan den specifikke årsag ikke opdages. Hvert år fødes 180 børn med CP i Danmark. Sygdommen vil ikke forværres med tiden, men symptomerne vil ændre sig gradvist, efterhånden som barnet vokser op. Forkerte positioner af led og knogler kan forekomme med tiden.(2) Forskerne har oplevet, at to patienter med SMA II udviklede akut leversvigt, højst sandsynligt på grund af paracetamol-toksicitet. I tråd med dette rapporterede et casestudie fra 2011, at patienter med myopatier og muskelatrofier kan have øget risiko for toksicitet, hvilket resulterer i akut leversvigt, mens de får den anbefalede dosis paracetamol.(3) Yderligere to tilfælde med lignende historier er blevet beskrevet hos drenge med Duchenne-muskulær dystrofi.(4) Børn og unge voksne med lav muskelmasse har flere risikofaktorer, der kan øge modtageligheden for paracetamol. Først og fremmest har de en reduceret skeletmuskelmasse sammenlignet med kropsvægt.(5) Glutathion (GSH) er en lavmolekylær thiol, der består af aminosyrerne glutamat, cystein og glycin. Det meste af glutathionsyntesen foregår i leveren, og det lagres i de fleste celler i kroppen. Det er blevet foreslået, at skeletmuskulatur har en bemærkelsesværdig GSH-syntetiseringsevne og høj aktivitet af GSH-afhængige enzymer. Dette tyder på, at skeletmuskulatur er en vigtig aktør for hele kroppens GSH-metabolisme.(6) Vi antager, at patienter med spinal muskelatrofi har en lavere koncentration af glutathion sammenlignet med raske forsøgspersoner, på grund af det faktum, at de har en lav skeletmuskelmasse. Dette er relevant, fordi glutathion afgifter den oxidative metabolit i paracetamol-metabolismen. Endvidere er der en tendens til, at børn og unge voksne med lav muskelmasse er underernærede og har en tendens til at blive kritisk syge. Flere undersøgelser har vist, at der kan være en sammenhæng mellem underernæring, faste, kritisk sygdom og glutathionmangel.(7-9) Endelig er paracetamol relativt hydrofilt, og distributionsvolumenet af paracetamol ville blive yderligere reduceret hos patienter med lav muskelmasse og dermed øge plasmaniveauerne.(10) Paracetamol bruges almindeligvis til at behandle milde til moderate smerter eller til at reducere opioideksponering, som en del af multimodal analgesibehandling hos patienter med SMA og CP. I terapeutiske doser er omkring 90 % af paracetamol konjugeret i leveren til ikke-toksiske metabolitter (glucuronider og sulfater). En lille del (ca. 5-10 %) er konjugeret af cytochrom P450 CYP2E1 til en toksisk metabolit, N-acetyl-p-benzo-quinon imin (NAPQI). Denne metabolit konjugeres yderligere af glutathion til en neutral metabolit og udskilles i urinen som cystein- og mercapturatmetabolitter.(11) I toksiske doser er de sædvanlige metaboliske veje overvældet; paracetamol shuntes til cytochrom P450-vejen, og glutathionlagrene tømmes. Cellulær skade og levernekrose opstår, når NAPQI akkumuleres.(8) Paracetamol-metabolismevejene er lidt anderledes hos små børn sammenlignet med voksne. Hos små børn op til 12 år er glucunorid-vejen mangelfuld. Sulfatvejen er den dominerende konjugationsvej, og pausen er forlænget.(12) Patienter med lav muskelmasse kan have behov for en lavere belastnings- og vedligeholdelsesdoser af paracetamol. Men da kun én af de tre metaboliske veje for paracetamol (dvs. den CYP2E1-medierede vej) er involveret i hepatotoksicitet, er det vigtigt at udforske de separate bidrag fra de forskellige metaboliske veje.(13) Forhøjelser af alaninaminotransferase (ALT) i blodbanen måles som en biomarkør med hensyn til hepatiske hændelser og toksicitet. ALT er et enzym, der normalt findes inde i levercellerne, men hvis leveren er beskadiget eller betændt, kan den frigives til blodbanen. Der eksisterer en prospektiv undersøgelse af ALT-stigninger hos raske voksne, der får terapeutiske doser af paracetamol.(14) Paracetamol kinetik og leverpåvirkning er dog, så vidt vi ved, aldrig blevet undersøgt hos patienter med lav muskelmasse før.

   Efterforskerne vil gerne udføre en prospektiv undersøgelse af sikkerheden og toksiciteten relateret til paracetamolbehandling hos børn og unge voksne med henholdsvis SMA og CP.

   Denne undersøgelse vil give ny og vigtig viden om den potentielle risiko forbundet med paracetamolbehandling i terapeutiske doser hos patienter med lav muskelmasse. Hvis efterforskerne finder, at paracetamol i terapeutiske doser er toksiske hos patienter med SMA og CP, vil resultaterne blive implementeret i nye nationale og internationale retningslinjer for behandling af smerter hos patienter med SMA og CP, for at forebygge akut leversvigt og potentiel død, således forbedre den profylaktiske behandling af disse patienter.

2. Studere design

   Et prospektivt, ikke-randomiseret, åbent klinisk forsøg på et enkelt sted. Data fra de voksne patienter vil blive sammenlignet med en gruppe af raske kontroller til sammenligning af de primære og sekundære udfaldsmål.

   Data fra børnene vil blive sammenlignet med data fra litteraturen om raske børn.

3. Studiebehandling

Forsøgspersonerne vil blive behandlet med paracetamol i terapeutiske doser, 15 mg/kg/dosis hver sjette time, med en maksimal dosis på 1 g x 4 om dagen, i tre på hinanden følgende dage. Blodprøver vil blive udtaget før behandling, under optagelsen af ​​den første dosis og efter optagelsen af ​​den første dosis paracetamol. Den samme procedure vil blive udført efter tre dages paracetamolbehandling.