Nízká dávka týdně versus vysoká dávka cisplatiny (RADIO)

Incidence karcinomu orofaryngu souvisejícího s lidským papillomavirem se zvyšuje a je nyní nejčastější indikací pro LASCCHN CRT. Častěji postihuje mladší pacienty bez dalších komorbidit a je spojena s vysokou mírou vyléčení. To vytváří dilema týkající se přežití, protože tito pacienti trpí větším a delším dopadem chronických účinků léčby, jako je ztráta sluchu, na jejich HRQOL. Kromě toho je pravděpodobnější, že tato kohorta pacientů bude přispívat ke společenské a ekonomické produktivitě po delší dobu. Minimalizace dlouhodobých vedlejších účinků prostřednictvím strategií pro lepší individualizaci léčby byla uznána za prioritu amerického NIH.

Snahy o identifikaci rizikových faktorů toxicity cisplatiny byly již dříve hlášeny u dětských pacientů s rakovinou. Pussegoda a jeho kolegové identifikovali větší riziko ztráty sluchu u cisplatiny u dětí, které nesly jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genech pro thiopurin S-methyltransferázu (TPMT) a katechol-O-methyltransferázu (COMT). Role těchto genů v predikci rizika ototoxicity však zůstala kontroverzní jak s potvrzujícími, tak s protichůdnými zprávami. Dvě nezávislé studie identifikovaly SNP v genu acylfosfatázy 2 (ACYP2) jako prediktivní pro ototoxicitu u pediatrické populace. Další studie ukázaly, že transportéry léčiv podílející se na dispozici cisplatiny, včetně proteinu 1 extruze více léčiv a toxinu (MATE1), jsou spojeny s odpovědí na platinu a toxicitou. Experimenty in vitro a známé studie identifikovaly cisplatinu jako substrát MATE1. K dnešnímu dni zůstává nedostatek dat zkoumajících souvislost mezi genetickými faktory a ztrátou sluchu u dospělých pacientů s LASCCHN. Prospektivní kohortová studie provedená na LHSC ve spolupráci s Dr. Richardem Kimem studovala 206 dospělých pacientů s LASCCHN, kteří dostávali CRT s cisplatinou, a identifikovala čtyři nezávislé rizikové faktory pro ztrátu sluchu související s cisplatinou. Riziko ztráty sluchu se zvýšilo s přítomností COMT SNP (HR = 1,75; 95% CI, 1,17 - 2,52), zatímco MATE1 riziko snížilo (HR = 0,46; 95% CI, 0,26 - 0,84). Riziko ztráty sluchu bylo sníženo při podávání cisplatiny v týdenní nízké dávce (LD) ve srovnání s HD schématem. PFS a OS byly podobné mezi kohortami SNP a pacienty léčenými týdenními režimy LD cisplatiny a HD cisplatiny. Pro ověření těchto výsledků a potvrzení přínosů z pragmatického koncového bodu QOL související se sluchem navrhují výzkumníci prospektivní randomizovanou klinickou studii srovnávající HD a týdenní LD cisplatinu.

Názoroví vůdci, jako jsou pokyny National Comprehensive Cancer Network, schvalují používání týdenní LD cisplatiny jako rozumné alternativy k HD cisplatině, pokud je podávána současně s ozařováním. Zatímco studie provedená na LHSC pozorovala týdenní pacienty s LD, kteří měli sníženou ototoxicitu s podobnou účinností ve srovnání s HD pacienty, neexistují žádné údaje z randomizované kontrolní studie v LASCCHN, které by tuto praxi podpořily. Současná doporučení Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) podporují HD cisplatinu v tomto nastavení na základě síly důkazů. Optimální schéma a dávkování cisplatiny, pokud je podávána jako součást CRT v kurativním záměru léčby pacientů s LASCCHN, proto zůstává nevyřešeno, což podporuje klinickou rovnováhu, pokud jde o to, který přístup představuje „nejlepší“.

Primární hypotéza výzkumníků je, že LD týdenní cisplatina 40 mg/m² je spojena se sníženou frekvencí těžké ztráty sluchu a zlepšenou QOL související se sluchem ve srovnání s konvenční HD cisplatinou 100 mg/m² dny 1, 22 a 43 (kontrolní rameno) u LASCCHN pacientů léčených CRT. Vyšetřovatelé dále předpokládají, že významnou část rizika ztráty sluchu související s cisplatinou lze připsat individuálním rozdílům ve farmakogenomických faktorech ovlivňujících dispozice cisplatiny, které bylo možné identifikovat před léčbou.