Cisplatino a basso dosaggio settimanale vs ad alto dosaggio (RADIO)

Il cancro dell'orofaringe correlato al virus del papilloma umano è in aumento di incidenza ed è ora l'indicazione più comune per LASCCHN CRT. Colpisce più comunemente i pazienti più giovani senza altre comorbidità ed è associato ad alti tassi di guarigione. Ciò crea un dilemma di sopravvivenza, poiché questi pazienti subiscono un impatto maggiore e più prolungato degli effetti del trattamento cronico come la perdita dell'udito sulla loro HRQOL. Inoltre, è più probabile che questa coorte di pazienti sia impegnata a contribuire alla produttività sociale ed economica per un periodo di tempo più prolungato. Ridurre al minimo gli effetti collaterali a lungo termine attraverso strategie per personalizzare meglio il trattamento è stata riconosciuta come una priorità dal NIH statunitense.

Sforzi per identificare i fattori di rischio per la tossicità del cisplatino sono stati precedentemente riportati in pazienti oncologici pediatrici. Pussegoda e colleghi hanno identificato un rischio maggiore di perdita dell'udito con il cisplatino nei bambini portatori di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) e catecol-O-metiltransferasi (COMT). Tuttavia, il ruolo di questi geni nella previsione del rischio di ototossicità è rimasto controverso con rapporti sia di conferma che contrastanti. Due studi indipendenti hanno identificato gli SNP nel gene acilfosfatasi 2 (ACYP2) come predittivi di ototossicità nelle popolazioni pediatriche. Ulteriori studi hanno implicato che i trasportatori di farmaci coinvolti nella disposizione del cisplatino, inclusa la proteina 1 di estrusione di più farmaci e tossine (MATE1), siano associati alla risposta e alle tossicità del platino. Esperimenti in vitro e studi approfonditi hanno identificato il cisplatino come substrato di MATE1. Ad oggi, rimane una scarsità di dati che indagano l'associazione tra fattori genetici e perdita dell'udito nei pazienti adulti con LASCCHN. Uno studio prospettico di coorte condotto presso LHSC in collaborazione con il Dr. Richard Kim ha studiato 206 pazienti adulti LASCCHN sottoposti a CRT con cisplatino e ha identificato quattro fattori di rischio indipendenti per la perdita dell'udito correlata al cisplatino. Il rischio di perdita dell'udito è aumentato con la presenza di SNP COMT (HR = 1,75; 95% CI, 1,17 - 2,52) mentre MATE1 ha ridotto il rischio (HR = 0,46; 95% CI, 0,26 - 0,84). Il rischio di perdita dell'udito è stato ridotto con il cisplatino somministrato a basse dosi settimanali (LD) rispetto a un programma HD. PFS e OS erano simili tra le coorti SNP e i pazienti trattati con regimi settimanali di cisplatino LD e cisplatino HD. Per convalidare questi risultati e confermare i benefici sull'endpoint pragmatico della QOL correlata all'udito, i ricercatori propongono uno studio clinico prospettico randomizzato che confronta il cisplatino HD e LD settimanale.

Leader di opinione come le linee guida del National Comprehensive Cancer Network approvano l'uso del cisplatino LD settimanale come una ragionevole alternativa al cisplatino HD quando somministrato in concomitanza con le radiazioni. Mentre lo studio condotto presso LHSC ha osservato che i pazienti LD settimanali avevano ridotto l'ototossicità con un'efficacia simile rispetto ai pazienti HD, non ci sono dati di studi di controllo randomizzati in LASCCHN a supporto di questa pratica. Le attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) supportano il cisplatino HD in questo contesto basato sulla forza delle prove. Pertanto, il programma e il dosaggio ottimali del cisplatino quando somministrato come parte della CRT nel trattamento con intento curativo dei pazienti con LASCCHN rimane irrisolto a sostegno dell'equilibrio clinico su quale costituisca l'approccio "migliore".

L'ipotesi principale dei ricercatori è che il cisplatino LD settimanale 40 mg/m² sia associato a una frequenza ridotta di ipoacusia grave e a un miglioramento della qualità della vita correlata all'udito rispetto al cisplatino HD convenzionale 100 mg/m² giorni 1, 22 e 43 (braccio di controllo) nello studio LASCCHN pazienti trattati con CRT. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che una percentuale significativa del rischio di perdita dell'udito correlata al cisplatino sia attribuibile a differenze individuali nei fattori di farmacogenomica che influenzano la disponibilità del cisplatino che potrebbero essere identificate prima del trattamento.